(2S,3R)-2-amino-N-((E)-4-(6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)but-2-en-1-yl)-3-hydroxybutanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,3R)-2-amino-N-((E)-4-(6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)but-2-en-1-yl)-3-hydroxybutanamide
• 英文别名: ThrRS-IN-1；(2S,3R)-2-amino-N-[(E)-4-(6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3-yl)but-2-enyl]-3-hydroxybutanamide
• 化学式: C₁₆H₁₈Cl₂N₄O₃
• 分子量: 385.25
• InChiKey: YXMAQAPNMNRQQB-XKKUMHBKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  丙烯酰碘 、 (2S,3R)-2-amino-N-((E)-4-(6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)but-2-en-1-yl)-3-hydroxybutanamide 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 7.0h， 以78%的产率得到(2S,3R)-2-(allylamino)-N-((E)-4-(6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)but-2-en-1-yl)-3-hydroxybutanamide
  参考文献：
  名称：

  一类喹唑啉酮-苏氨酸杂化物作为抗菌ThrRS抑制剂的结构导向优化及机理研究

  摘要：

  氨酰基-tRNA合成酶（aaRSs）由于其在蛋白质翻译中的重要作用而成为一类有吸引力的抗菌药物靶标。虽然大多数传统的aaRS抑制剂都靶向底物氨基酸和/或ATP的结合口袋，但我们最近开发了一类新型tRNA-氨基酸双位抑制剂，包括抑制剂3（（2 S，3 R）-2-amino- N -（（E）-4-（6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3（4 H）-yl）but-2-en-1-yl）-3-hydroxybutanamide）反对苏氨酸tRNA合成酶（ThrRS） 。在此，通过肠沙门氏菌ThrRS（Se）的晶体结构分析了这些抑制剂的结合模式和构效关系（SARs）。ThrRS）与其中三个复杂。基于共晶体结构，设计并合成了十二种喹唑啉酮-苏氨酸杂化物，并评估了它们的亲和力，酶抑制活性和细胞效能。最好的衍生物8g的K d值为0.40μM，对Se ThrRS的IC 50值为0.50μ

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112848
• 作为产物：
  描述：

  4,5-二氯氨茴酸 在 盐酸 、 copper(l) iodide 、 sodium azide 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 (2S,3R)-2-amino-N-((E)-4-(6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)but-2-en-1-yl)-3-hydroxybutanamide
  参考文献：
  名称：

  一类喹唑啉酮-苏氨酸杂化物作为抗菌ThrRS抑制剂的结构导向优化及机理研究

  摘要：

  氨酰基-tRNA合成酶（aaRSs）由于其在蛋白质翻译中的重要作用而成为一类有吸引力的抗菌药物靶标。虽然大多数传统的aaRS抑制剂都靶向底物氨基酸和/或ATP的结合口袋，但我们最近开发了一类新型tRNA-氨基酸双位抑制剂，包括抑制剂3（（2 S，3 R）-2-amino- N -（（E）-4-（6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3（4 H）-yl）but-2-en-1-yl）-3-hydroxybutanamide）反对苏氨酸tRNA合成酶（ThrRS） 。在此，通过肠沙门氏菌ThrRS（Se）的晶体结构分析了这些抑制剂的结合模式和构效关系（SARs）。ThrRS）与其中三个复杂。基于共晶体结构，设计并合成了十二种喹唑啉酮-苏氨酸杂化物，并评估了它们的亲和力，酶抑制活性和细胞效能。最好的衍生物8g的K d值为0.40μM，对Se ThrRS的IC 50值为0.50μ

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112848

文献信息

• Discovery of novel tRNA-amino acid dual-site inhibitors against threonyl-tRNA synthetase by fragment-based target hopping
  作者：Junsong Guo、Bingyi Chen、Ying Yu、Bao Cheng、Yanfang Cheng、Yingchen Ju、Qiong Gu、Jun Xu、Huihao Zhou

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.111941

  日期：2020.2

  Threonyl-tRNA synthetase (ThrRS) is a key member of the aminoacyl-tRNA synthetase (aaRS) family that plays essential roles in protein biosynthesis, and ThrRS inhibitors have potential in the therapy of multiple diseases, such as microbial infections and cancers. Based on a unique tRNA-amino acid dual-site inhibitory mechanism identified recently with the herb-derived prolyl-tRNA synthetase (ProRS) inhibitor halofuginone (HF), a series of compounds have been designed and synthesized by employing a fragment-based target hopping approach to simultaneously target the tRNA(Thr) and L-threonine binding pockets of ThrRS. Among them, compound 30d showed an IC50 value of 1.4 mu M against Salmonella enterica ThrRS (SeThrRS) and MIC values of 16-32 mu M/mL against the tested bacterial strains. The cocrystal structure of SeThrRS in complex with 30d was determined at high resolution, revealing that 30d simultaneously occupies both binding pockets for the nucleotide A76 of tRNA(Thr) and L-threonine in an ATP-independent manner, a novel mechanism compared to all other reported ThrRS inhibitors. Our study provides a new class of ThrRS inhibitors, and more importantly, it presents the first experimental evidence that the tRNA-amino acid dual-site inhibitory mechanism could apply to other aaRSs beyond ProRS, thus providing great opportunities for designing new mechanistic inhibitors for aaRS-based therapeutics. (C) 2019 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
• Structure-guided optimization and mechanistic study of a class of quinazolinone-threonine hybrids as antibacterial ThrRS inhibitors
  作者：Junsong Guo、Bingyi Chen、Ying Yu、Bao Cheng、Yingchen Ju、Jieyu Tang、Zhengjun Cai、Qiong Gu、Jun Xu、Huihao Zhou

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112848

  日期：2020.12

  SeThrRS-8g complex revealed that 8g induced a bended conformation for Met332 by forming hydrophobic interactions, which better mimicked the binding of tRNAThr to ThrRS. Moreover, the inhibitory potency of 8g was less impaired than a reported ATP competitive inhibitor at high concentrations of ATP, supporting our hypothesis that tRNA site inhibitors are likely superior to ATP site inhibitors in vivo,

  氨酰基-tRNA合成酶（aaRSs）由于其在蛋白质翻译中的重要作用而成为一类有吸引力的抗菌药物靶标。虽然大多数传统的aaRS抑制剂都靶向底物氨基酸和/或ATP的结合口袋，但我们最近开发了一类新型tRNA-氨基酸双位抑制剂，包括抑制剂3（（2 S，3 R）-2-amino- N -（（E）-4-（6,7-dichloro-4-oxoquinazolin-3（4 H）-yl）but-2-en-1-yl）-3-hydroxybutanamide）反对苏氨酸tRNA合成酶（ThrRS） 。在此，通过肠沙门氏菌ThrRS（Se）的晶体结构分析了这些抑制剂的结合模式和构效关系（SARs）。ThrRS）与其中三个复杂。基于共晶体结构，设计并合成了十二种喹唑啉酮-苏氨酸杂化物，并评估了它们的亲和力，酶抑制活性和细胞效能。最好的衍生物8g的K d值为0.40μM，对Se ThrRS的IC 50值为0.50μ