3-bromo-4-hydroxy-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-bromo-4-hydroxy-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide
• 英文别名: 3-Bromo-4-hydroxy-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide；3-bromo-4-hydroxy-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzamide
• 化学式: C₁₄H₉BrF₃NO₃
• 分子量: 376.13
• InChiKey: FFHLMCYEVAYVQR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.31
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  58.56
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-bromo-4-hydroxy-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 水 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 3-(pyrimidin-5-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  发现Ascminib（ABL001），BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂

  摘要：

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01040
• 作为产物：
  描述：

  3-溴-4-羟基苯甲酸 在 氯化亚砜 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 3-bromo-4-hydroxy-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  发现Ascminib（ABL001），BCR-ABL1酪氨酸激酶活性的变构抑制剂

  摘要：

  慢性粒细胞性白血病（CML）源自BCR-ABL1癌蛋白的组成型活性。靶向ATP结合位点的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已将CML转化为慢性可控制的疾病。但是，由于ATP位点突变阻碍了药物结合，一些患者出现了耐药性。我们描述了asciminib（ABL001）的发现，这是第一种到达临床的变构BCR-ABL1抑制剂。Asciminib结合BCR-ABL1的肉豆蔻口袋，并保持抗TKI耐药性ATP站点突变的活性。尽管由于肉豆蔻酸位点突变会产生抗药性，但这些突变对ATP竞争性抑制剂敏感，因此，asciminib与ATP竞争性TKI的组合可抑制抗药性的出现。使用NMR和X射线的基于片段的筛选产生了肉豆蔻口袋的配体。基于NMR的构象分析指导了这些非活性配体向ABL1抑制剂的转化。对效力，理化，药代动力学和类药物特性进行进一步的基于结构的优化，最终达到了asciminib的要求，目前正在对CML患者进行临床研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01040

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS POUR L'INHIBITION DE L'ACTIVITÉ ABL1, ABL2 ET BCR-ABL1
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2013171641A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y1, Y 4, Y5, Y 6, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及具有公式I的化合物：其中Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3和R4在发明概要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明进一步提供了制备本发明化合物的方法、包含该化合物的药物制剂以及使用该化合物治疗癌症的方法。
• COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF ABL1, ABL2 AND BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US20150141427A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y 1 , Y 4 , Y 5 , Y 6 , R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及公式 I 的化合物：其中 Y、Y1、Y4、Y5、Y6、R1、R2、R3 和 R4 在本发明摘要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了一种制备本发明化合物的方法，包括这种化合物的制药制剂以及使用这种化合物治疗癌症的方法。
• Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
  申请人：Furet Pascal

  公开号：US09315489B2

  公开（公告）日：2016-04-19

  The present invention relates to compounds of formula I: in which Y, Y1, Y4, Y5, Y6, R1, R2, R3 and R4 are defined in the Summary of the Invention; capable of inhibiting the activity of BCR-ABL1 and mutants thereof. The invention further provides a process for the preparation of compounds of the invention, pharmaceutical preparations comprising such compounds and methods of using such compounds in the treatment of cancers.

  本发明涉及式I的化合物：其中Y，Y1，Y4，Y5，Y6，R1，R2，R3和R4在本发明摘要中定义；能够抑制BCR-ABL1及其突变体的活性。本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括这些化合物的制药制剂以及使用这些化合物治疗癌症的方法。
• EP2900637B1
  申请人：——

  公开号：EP2900637B1

  公开（公告）日：2017-08-09
• US9315489B2
  申请人：——

  公开号：US9315489B2

  公开（公告）日：2016-04-19