(S)-tert-butyl (1-(methyl(phenyl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S)-tert-butyl (1-(methyl(phenyl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate
• 英文别名: Boc-Phe-NMePh；tert-butyl N-[(2S)-1-(N-methylanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate
• 化学式: C₂₁H₂₆N₂O₃
• 分子量: 354.449
• InChiKey: SFQIDEHVKUOTBV-SFHVURJKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl (1-(methyl(phenyl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 (S)-N-甲基-2-(2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰氨基)-N,3-二苯基丙酰胺
  参考文献：
  名称：

  PF74 结合位点的新型 HIV-1 衣壳靶向小分子。

  摘要：

  HIV-1 衣壳蛋白 (CA) 中的PF74结合位点是一个引人注目的抗病毒药物靶点。尽管PF74通过与宿主因子竞争 CA 结合来赋予机械上不同的抗病毒表型，但它的代谢稳定性低得令人望而却步。因此，人们对设计新的PF74亚化学型越来越感兴趣。具有相似的结合模式和改善的代谢稳定性。我们在此报告了我们为设计新型 CA 靶向小分子而探索域间相互作用吲哚部分的努力。我们的设计包括对吲哚环的简单取代，更重要的是，用少数富电子环取代吲哚部分的新型亚化学型。合成并评估了所有 56 种新型类似物的抗病毒活性、细胞毒性和对 CA 六聚体稳定性的影响。对选定的类似物在肝微粒体中的代谢稳定性进行了测试。进行分子建模以验证化合物与PF74位点的结合。最后，5-羟基吲哚类似物（8，9和12）上显示出改善的效力（高达20倍）PF74。在新的亚化学型中，α-和 β-萘基类似物（33和27）表现出与PF74相当的亚微摩尔抗病毒效力。有趣的是，虽然仅适度抑制

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112626
• 作为产物：
  描述：

  BOC-L-苯丙氨酸 、 N-甲基苯胺 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.33h， 生成 (S)-tert-butyl (1-(methyl(phenyl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  PF74 结合位点的新型 HIV-1 衣壳靶向小分子。

  摘要：

  HIV-1 衣壳蛋白 (CA) 中的PF74结合位点是一个引人注目的抗病毒药物靶点。尽管PF74通过与宿主因子竞争 CA 结合来赋予机械上不同的抗病毒表型，但它的代谢稳定性低得令人望而却步。因此，人们对设计新的PF74亚化学型越来越感兴趣。具有相似的结合模式和改善的代谢稳定性。我们在此报告了我们为设计新型 CA 靶向小分子而探索域间相互作用吲哚部分的努力。我们的设计包括对吲哚环的简单取代，更重要的是，用少数富电子环取代吲哚部分的新型亚化学型。合成并评估了所有 56 种新型类似物的抗病毒活性、细胞毒性和对 CA 六聚体稳定性的影响。对选定的类似物在肝微粒体中的代谢稳定性进行了测试。进行分子建模以验证化合物与PF74位点的结合。最后，5-羟基吲哚类似物（8，9和12）上显示出改善的效力（高达20倍）PF74。在新的亚化学型中，α-和 β-萘基类似物（33和27）表现出与PF74相当的亚微摩尔抗病毒效力。有趣的是，虽然仅适度抑制

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112626

文献信息

• Chemical profiling of HIV-1 capsid-targeting antiviral PF74
  作者：Lei Wang、Mary C. Casey、Sanjeev Kumar V. Vernekar、Ha T. Do、Rajkumar Lalji Sahani、Karen A. Kirby、Haijuan Du、Atsuko Hachiya、Huanchun Zhang、Philip R. Tedbury、Jiashu Xie、Stefan G. Sarafianos、Zhengqiang Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112427

  日期：2020.8

  herein the design, synthesis, and evaluation of a large number of PF74 analogs aiming to provide a comprehensive chemical profiling of PF74 and advance the understanding on its detailed binding mechanism and pharmacophore. The analogs, containing structural variations mainly in the aniline domain and/or the indole domain, were assayed for their effect on stability of CA hexamers, antiviral activity,

  HIV-1 的衣壳蛋白 (CA) 通过组装成功能性衣壳核心、控制脱壳和进入核的动力学以及与各种宿主因子相互作用，在病毒复制周期的多个步骤中发挥重要作用。靶向 CA 是一种有吸引力但尚未开发的抗病毒方法。在所有已知的靶向 CA 的小分子化学型中，拟肽 PF74 特别有趣，因为它与一些重要宿主因子使用的相同口袋结合，从而产生非常理想的抗病毒表型。然而，PF74 的进一步开发需要了解其药效团并减轻其较差的代谢稳定性。我们在此报告设计、合成、和评估大量 PF74 类似物，旨在提供 PF74 的全面化学分析，并促进对其详细结合机制和药效团的理解。分析了主要在苯胺结构域和/或吲哚结构域中包含结构变异的类似物对 CA 六聚体稳定性、抗病毒活性和细胞毒性的影响。还测试了选定的类似物在肝微粒体中的代谢稳定性，单独或在 CYP3A 抑制剂存在的情况下。总的来说，我们的研究确定了重要的药效团元素并揭示了 PF74
• [EN] INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION<br/>[FR] INHIBITEURS DE RÉPLICATION DU VIRUS DE L'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015061518A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Compounds of Formula I with activity against HIV, including pharmaceutical compositions and methods for using these compounds in treating human immunodeficiency virus (HIV) infection, are set forth: Formula :(I)

  具有抗艾滋病毒活性的I类化合物，包括用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的药物组合物和使用这些化合物的方法，如下所示：Formula :(I)
• [EN] INHIBITORS OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS REPLICATION<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RÉPLICATION DU VIRUS D'IMMUNODÉFICIENCE HUMAINE
  申请人：VIIV HEALTHCARE (NO 5) LTD

  公开号：WO2016172425A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  Compounds of Formulas I-VI, including pharmaceutically acceptable salts thereof, and compositions and methods for treating human immunodeficiency virus (HIV) infection are set forth. Formula I is exemplified below: Formula (i)

  公式I-VI的化合物，包括其药用可接受的盐，以及用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的组合物和方法。公式I如下所示：公式（i）
• Novel HIV-1 capsid-targeting small molecules of the PF74 binding site
  作者：Lei Wang、Mary C. Casey、Sanjeev Kumar V. Vernekar、Rajkumar Lalji Sahani、Jayakanth Kankanala、Karen A. Kirby、Haijuan Du、Atsuko Hachiya、Huanchun Zhang、Philip R. Tedbury、Jiashu Xie、Stefan G. Sarafianos、Zhengqiang Wang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2020.112626

  日期：2020.10

  stability in liver microsomes. Molecular modeling was performed to verify compound binding to the PF74 site. In the end, 5-hydroxyindole analogs (8,9 and 12) showed improved potency (up to 20-fold) over PF74. Of the novel sub-chemotypes, α- and β-naphthyl analogs (33 and 27) exhibited sub micromolar antiviral potencies comparable to that of PF74. Interestingly, although only moderately inhibiting HIV-1 (single-digit

  HIV-1 衣壳蛋白 (CA) 中的PF74结合位点是一个引人注目的抗病毒药物靶点。尽管PF74通过与宿主因子竞争 CA 结合来赋予机械上不同的抗病毒表型，但它的代谢稳定性低得令人望而却步。因此，人们对设计新的PF74亚化学型越来越感兴趣。具有相似的结合模式和改善的代谢稳定性。我们在此报告了我们为设计新型 CA 靶向小分子而探索域间相互作用吲哚部分的努力。我们的设计包括对吲哚环的简单取代，更重要的是，用少数富电子环取代吲哚部分的新型亚化学型。合成并评估了所有 56 种新型类似物的抗病毒活性、细胞毒性和对 CA 六聚体稳定性的影响。对选定的类似物在肝微粒体中的代谢稳定性进行了测试。进行分子建模以验证化合物与PF74位点的结合。最后，5-羟基吲哚类似物（8，9和12）上显示出改善的效力（高达20倍）PF74。在新的亚化学型中，α-和 β-萘基类似物（33和27）表现出与PF74相当的亚微摩尔抗病毒效力。有趣的是，虽然仅适度抑制
• PF74 and Its Novel Derivatives Stabilize Hexameric Lattice of HIV-1 Mature-Like Particles
  作者：Alžběta Dostálková、Kryštof Škach、Filip Kaufman、Ivana Křížová、Romana Hadravová、Martin Flegel、Tomáš Ruml、Richard Hrabal、Michaela Rumlová

  DOI：10.3390/molecules25081895

  日期：——

  A major structural retroviral protein, capsid protein (CA), is able to oligomerize into two different hexameric lattices, which makes this protein a key component for both the early and late stages of HIV-1 replication. During the late stage, the CA protein, as part of the Gag polyprotein precursor, facilitates protein–protein interactions that lead to the assembly of immature particles. Following protease activation and Gag polyprotein processing, CA also drives the assembly of the mature viral core. In the early stage of infection, the role of the CA protein is distinct. It controls the disassembly of the mature CA hexameric lattice i.e., uncoating, which is critical for the reverse transcription of the single-stranded RNA genome into double stranded DNA. These properties make CA a very attractive target for small molecule functioning as inhibitors of HIV-1 particle assembly and/or disassembly. Of these, inhibitors containing the PF74 scaffold have been extensively studied. In this study, we reported a series of modifications of the PF74 molecule and its characterization through a combination of biochemical and structural approaches. Our data supported the hypothesis that PF74 stabilizes the mature HIV-1 CA hexameric lattice. We identified derivatives with a higher in vitro stabilization activity in comparison to the original PF74 molecule.

  一种重要的结构逆转录病毒蛋白，壳蛋白（CA），能够聚合成两种不同的六聚体晶格，使得这种蛋白成为HIV-1复制早期和晚期的关键组成部分。在晚期阶段，作为Gag多蛋白前体的一部分，CA蛋白促进蛋白质-蛋白质相互作用，导致不成熟颗粒的组装。在蛋白酶激活和Gag多蛋白加工之后，CA还推动了成熟病毒核的组装。在感染的早期阶段，CA蛋白的作用是不同的。它控制成熟CA六聚体晶格的解体，即解包装，这对将单链RNA基因组逆转录为双链DNA至关重要。这些特性使得CA成为作为HIV-1颗粒组装和/或解组装抑制剂的小分子非常吸引人的靶点。其中，含有PF74支架的抑制剂已经得到广泛研究。在本研究中，我们报告了对PF74分子的一系列改性及其通过生化和结构方法的表征。我们的数据支持了PF74稳定成熟HIV-1 CA六聚体晶格的假设。我们鉴定出与原始PF74分子相比具有更高体外稳定活性的衍生物。