依利格鲁司特 | 491833-29-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并二恶烷
• 中文名称: 依利格鲁司特
• 中文别名: 依鲁司他
• 英文名称: eliglustat
• 英文别名: N-((1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)octanamide；(1R,2R)-octanoic acid[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-hydroxy-1-pyrrolidin-1-ylmethylethyl]amide；N-[(1R,2R)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)-2-propanyl]octanamide；N-[(1R,2R)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]octanamide
• CAS: 491833-29-5
• 化学式: C₂₃H₃₆N₂O₄
• 分子量: 404.55
• InChiKey: FJZZPCZKBUKGGU-AUSIDOKSSA-N

物化性质

• 熔点：
  87-92°C
• 沸点：
  615.5±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.123±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  71
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

广泛代谢，主要由CYP2D6代谢，其次由CYP3A4代谢。没有发现活性代谢物。

Extensively metabolized, primarily by CYP2D6 and less so by CYP3A4. No active metabolites have been identified.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

在大鼠中，eliglustat 在30和100 mg/kg/天的剂量下增加了着床前损失。在成年雄性大鼠中，eliglustat 显示出可逆的不利影响，包括精子形态改变、生殖细胞坏死和附睾中的脱落细胞。

In rats, eliglustat increased pre-implantation loss at 30 and 100 mg/kg/day. In male mature rats, eliglustat showed reversible adverse affects on sperm morphology, germ cell necrosis, and sloughed cells in the epididymis.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在安慰剂对照试验中，与安慰剂治疗相比，伊eliglustat治疗并未更常见肝功能检测异常，而且发生的异常通常是轻微的，通常会自发性解决，通常无需中断剂量。在这些上市前临床试验以及其更广泛临床应用以来，尚未有报告称伊eliglustat导致了急性肝损伤和黄疸的病例。然而，使用伊eliglustat的总临床经验还是有限的。

In placebo controlled trials, liver test abnormalities were no more common with eliglustat than with placebo treatment, and what abnormalities occurred were mild and resolved spontaneously usually without need for dose interruption. During these premarketing clinical trials and since its more widespread clinical availability, no instances of acute liver injury with jaundice have been reported attributable to eliglustat. However, the total clinical experience with eliglustat use has been limited.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

76到83%。

76 to 83%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在CYP2D6 EMs（广泛代谢者）中，服用艾格鲁斯塔84毫克每日两次的多剂量后，达到最大血浆浓度（tmax）的中位时间发生在1.5至2小时之后。

In CYP2D6 EMs (extensive metabolizers), median time to reach maximum plasma concentrations (tmax) occurs at 1.5 to 2 hours following multiple doses of eliglustat 84 mg twice daily.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尿液（41.8%）和粪便（51.4%），主要是口服给药后的代谢物。

Urine (41.8%) and feces (51.4%), mainly as metabolites after oral administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

835 L在CYP2D6 EMs（广泛代谢者）中的含量。

835 L in CYP2D6 EMs (extensive metabolizers).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

88 升/小时（8.8%）在 CYP2D6 EM（广泛代谢者）中。

88 L/h (8.8%) in CYP2D6 EM (extensive metabolizers).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Eliglustat (GENZ-112638) 是一种葡萄糖神经酰胺合成酶（GCS）的抑制剂，在MDCK细胞中的IC50值为20 nM。

靶点	值
葡萄糖神经酰胺合成酶 (完整MDCK 细胞中)	20 nM

体外研究

Eliglustat tartrate 是一种针对葡萄糖神经酰胺合成酶的抑制剂，该酶催化UDP-葡萄糖和神经酰胺生成葡糖神经酰胺。Eliglustat tartrate 对此酶具有高度特异性，对其他多种糖苷酶表现出有限或无抑制活性。此外，在10 μM 浓度下，Eliglustat tartrate 对蔗糖酶和麦芽糖酶没有抑制作用。

体内研究

在正常小鼠、大鼠及狗中进行了临床前研究，通过静脉注射和口服途径给药（Eliglustat Tartrate），结果表明脾脏、肾脏和肝脏中的葡萄糖神经酰胺含量显著下降。在啮齿类动物中，Eliglustat Tartrate 体内快速代谢，其半衰期为15-45分钟。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依利格鲁司特 在 盐酸 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 以78%的产率得到eliglustat hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE ELIGLUSTAT HYDROCHLORIDE
  [FR] CHLORHYDRATE D'ÉLIGLUSTAT CRISTALLIN

  摘要：

  结晶态盐酸依格司他。本公开还一般涉及包括结晶态盐酸依格司他的药物组合物，以及使用结晶态盐酸依格司他治疗高雪氏病的方法，以及获取这些形式的方法。

  公开号：

  WO2016166170A1
• 作为产物：
  描述：

  (1R,2R)-octanoic acid[2-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2-hydroxy-1-pyrrolidin-1-ylmethylethyl]amide tartrate 在 碳酸氢钠 作用下， 反应 0.5h， 以54%的产率得到依利格鲁司特
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE ELIGLUSTAT HYDROCHLORIDE
  [FR] CHLORHYDRATE D'ÉLIGLUSTAT CRISTALLIN

  摘要：

  结晶态盐酸依格司他。本公开还一般涉及包括结晶态盐酸依格司他的药物组合物，以及使用结晶态盐酸依格司他治疗高雪氏病的方法，以及获取这些形式的方法。

  公开号：

  WO2016166170A1

文献信息

• [EN] STABLE N-((1R,2R)-1-(2,3-DIHYDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-YL)-1-HYDROXY-3-(PYRROLIDIN-1-YL)PROPAN-2-YL) OCTANAMIDE (2R,3R)-2,3-DIHYDROXYSUCCINATE PREMIX AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] PRÉMÉLANGE DE (2R,3R)-2,3-DIHYDROXYSUCCINATE D'OCTANAMIDE STABLE DE N-((1R,2R)-1-(2,3-DIHYDROBENZO[B][1,4]DIOXIN-6-YL)-1-HYDROXY-3-(PYRROLIDIN-1-YL)PROPAN-2-YL) ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2019082209A1

  公开（公告）日：2019-05-02

  The present invention related to stable N-((1R, 2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin-6-yl)- 1-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl) octanamide (2R,3R)- 2,3-dihydroxysuccinate premix of formula (Ia) and its process for preparation thereof. The present invention also related to process for the preparation of N-((1R, 2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4] dioxin-6- yl)-1-hydroxy-3- (pyrrolidin-1-yl) propan-2-yl) octanamide of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts.

  本发明涉及稳定的N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)辛酰胺(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐预混物的制备方法。本发明还涉及N-((1R,2R)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-6-基)-1-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)辛酰胺的制备方法(I)及其药用可接受的盐。
• Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyl transferase inhibitors
  申请人：Genzyme Corporation

  公开号：US09546161B2

  公开（公告）日：2017-01-17

  Disclosed is a novel enantiomeric synthesis ceramide-like inhibitors of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase. Also disclosed are novel intermediates formed during the synthesis.

  披露了一种新型对UDP葡萄糖：N-酰基鞘氨醇葡糖转移酶的对映合成酯类抑制剂。还披露了在合成过程中形成的新型中间体。
• Synthesis of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase inhibitors
  申请人：Genzyme Corporation

  公开号：US20030050299A1

  公开（公告）日：2003-03-13

  Disclosed is a novel enantiomeric synthesis cermamide-like inhibitors of UDP-glucose: N-acylsphingosine glucosyltransferase. Also disclosed are novel intermediates formed during the synthesis.

  披露了一种新型对映合成UDP葡萄糖：N-酰基鞘氨醇葡糖转移酶抑制剂的方法。同时还披露了在合成过程中形成的新型中间体。
• [EN] PYRIDINE INHIBITORS OF GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS PYRIDINE DE LA GLUCOSYLCÉRAMIDE SYNTHASE ET PROCÉDÉS THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2021221953A1

  公开（公告）日：2021-11-04

  Glucosylceramide synthase inhibitors and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the glucosylceramide synthase inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of glucosylceramide synthase provides a benefit, like Gaucher disease and Fabry disease, also are disclosed.

  葡糖基鞘氨醇合成酶抑制剂和含有该抑制剂的组合物被揭示。还揭示了在治疗疾病和病况中使用葡糖基鞘氨醇合成酶抑制剂的方法，其中抑制葡糖基鞘氨醇合成酶提供益处，如高雪氏病和法布瑞氏病。
• GLUCOSYLCERAMIDE SYNTHASE INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME
  申请人：The Regents of The University of Michigan

  公开号：US20130095089A1

  公开（公告）日：2013-04-18

  Glucosylceramide synthase inhibitors and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the glucosylceramide synthase inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of glucosylceramide synthase provides a benefit, like Gaucher disease and Fabry disease, also are disclosed.

  葡糖基鞘氨醇合成酶抑制剂和含有该抑制剂的组合物被揭示。还揭示了在治疗疾病和病况中使用葡糖基鞘氨醇合成酶抑制剂的方法，其中抑制葡糖基鞘氨醇合成酶提供益处，如高雪氏病和法布瑞氏病。