(+)-(4aR,5S,8aS)-methyl 4-(2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)octahydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (+)-(4aR,5S,8aS)-methyl 4-(2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)octahydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate
• 英文别名: K-Opioid receptor agonist-1；methyl (4aR,5S,8aS)-4-[2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl]-5-pyrrolidin-1-yl-2,3,4a,5,6,7,8,8a-octahydroquinoxaline-1-carboxylate
• 化学式: C₂₂H₂₉Cl₂N₃O₃
• 分子量: 454.397
• InChiKey: PAVYSOUZQLFNIW-IRFCIJBXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.64
• 拓扑面积：
  53.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-(4aR,5S,8aS)-methyl 4-(2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)octahydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (+)-(4aR,5S,8aS)-methyl 4-(2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)octahydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  构象受限的κ阿片受体激动剂：非对映异构体和对映体十氢喹喔啉的合成和药理评价

  摘要：

  已经制备了代表κ激动剂U-50,488和GR-89,696的构象受限的类似物的所有非对映异构体十氢喹喔啉。迄今为止，顺式/反式构型的化合物7是结合力最高的非对映异构体，K i为0.35 nM。外消旋体4，6，和7被分成对映体。（+）-（4a R，5 S，8a S）-配置的对映异构体7b被确定为 对μ和δ受体具有高选择性的高亲和力（K i = 0.25 nM）κ配体。与EC 50一起充当完全激动剂[ 35 S]GTPγS分析中的ECn值为2.0 nM ，而对映异构体7a的EC 50值为1000 nM。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2015.09.040
• 作为产物：
  描述：

  5,6,7,8-四氢喹喔啉 在 2,6-二甲基吡啶 、 platinum(IV) oxide 、 氟化铵 、 磺酰氯 、 甲酸:三乙胺 1:1 、 [RhCl2(p-cymene)]2 、 水 、 氢气 、 戴斯-马丁氧化剂 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸酐 、 (1R,2R)-(-)-N-(对甲基苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 82.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 113.25h， 生成 (+)-(4aR,5S,8aS)-methyl 4-(2-(3,4-dichlorophenyl)acetyl)-5-(pyrrolidin-1-yl)octahydroquinoxaline-1(2H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  设计和对映体纯Decahydroquinoxalines作为强有力的合成与选择κ阿片受体激动剂的抗炎活性在体内

  摘要：

  为了发展限制到周边新颖κ激动剂，（4a的diastereo-和对映选择性合成- [R，5小号，8α小号）构型decahydroquinoxalines 5 - 8被开发。通过对药效基团的芳基乙酰胺和胺部分以及药效基团外的胺部分进行结构修饰，可以对生理化学和药理特性进行微调。所述decahydroquinoxalines 5 - 8示出的个位数纳摩尔至亚纳摩尔κ阿片受体的亲和力，完全κ激动活性在[ 35 S]GTPγS测定法，并用μ高选择性，δ，σ 1，σ 2受体以及NMDA受体的PCP结合位点。几种类似物对外周具有选择性。在两种皮炎小鼠模型中研究了局部应用后5 – 8的抗炎活性。含有（S）构型的羟基吡咯烷环的甲磺酰胺8a被确定为对外周有选择性的强效（K i = 0.63 nM）和高度选择性的κ激动剂（EC 50 = 1.8 nM），具有急性剂量依赖性的抗炎活性和慢性皮肤发炎。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01868

文献信息

• [EN] PERHYDROQUINOXALINE DERIVATIVES USEFUL AS ANALGESICS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PÉRHYDROQUINOXALINE UTILES EN TANT QU'ANALGÉSIQUES
  申请人：WOLFF AUGUST GMBH & CO KG ARZNEIMITTEL DR

  公开号：WO2014184355A1

  公开（公告）日：2014-11-20

  The present invention relates to perhydroquinoxaline compounds according to the general formula (1), their use as a medicament, in particular as analgesic, antipruritic and antiinflammatory agents, and their preparation.

  本发明涉及按照通式（1）的过氧化喹啉化合物，其作为药物的用途，特别是作为镇痛、止痒和抗炎药剂，以及它们的制备。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF PERHYDROQUINOXALINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DÉRIVÉS PERHYDROQUINOXALINE
  申请人：WOLFF AUGUST GMBH & CO KG ARZNEIMITTEL DR

  公开号：WO2016079109A1

  公开（公告）日：2016-05-26

  The present invention relates to a process for the preparation of perhydroquinoxaline compounds according to the general formula (1) comprising the steps of a) reacting 5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-ol with a protection agent; b) catalytically hydrogenating the PG protected 5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin-5-ol; c) chiral resolution of the racemic PG protected cis,cis-decahydroquinoxalin-5-ol; d) reacting the PG protected (4aS,5R,8a S)-decahydroquinoxalin-5-ol with a reagent X2-R1; e) deprotecting the PG protected hydroxy group; f) reacting the α,β-aminoalcohol with sulfuryl chloride; g) reacting the 1,2,3-oxathiazolidine 2,2-dioxide with an amine HNR2R3; h) reacting the cis,trans-5-amino-decahydroquinoxaline with an activated carboxylic acid derivative ZCH2COY to provide for the compound of formula (1); i) optionally converting the compound of formula (1) to pharmaceutically acceptable salts by reaction with the corresponding acid. Further, the invention relates to PG protected cis,cis- decahydroquinoxalin-5-ol, PG-protected (4a S,5R,8a S)-decahydroquinoxalin-5-ol and PG protected (4a R,5S,8a R)-decahydroquinoxalin-5-ol, and its preparation in enantiomeric pure forms.

  本发明涉及一种制备过氢喹啉化合物的方法，其通式为（1），包括以下步骤：a）将5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇与保护剂反应；b）催化氢化PG保护的5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇；c）拆分外消旋PG保护的顺式、顺式-十氢喹啉-5-醇；d）将PG保护的（4aS,5R,8aS）-十氢喹啉-5-醇与试剂X2-R1反应；e）去保护PG保护的羟基；f）将α，β-氨基醇与亚硫酰氯反应；g）将1,2,3-噁硫噻唑烷-2,2-二氧化物与胺HNR2R3反应；h）将顺、反-5-氨基-十氢喹啉与活化羧酸衍生物ZCH2COY反应，得到通式（1）的化合物；i）可选地将通式（1）的化合物通过与相应的酸反应转化为药用可接受的盐。此外，本发明还涉及PG保护的顺、顺-十氢喹啉-5-醇，PG保护的（4aS,5R,8aS）-十氢喹啉-5-醇和PG保护的（4aR,5S,8aR）-十氢喹啉-5-醇，以及它们在对映纯形式中的制备。
• PERHYDROQUINOXALINE DERIVATIVES
  申请人：DR. AUGUST WOLFF GMBH & CO. KG ARZNEIMITTEL

  公开号：US20160122307A1

  公开（公告）日：2016-05-05

  The present invention relates to perhydroquinoxaline compounds according to the general formula (1), their use as a medicament, in particular as analgesic, antipruritic and anti-inflammatory agents, and their preparation.

  本发明涉及通式（1）的过氢化喹喔啉化合物，它们作为药物的用途，特别是作为镇痛剂、止痒剂和抗炎剂，以及它们的制备方法。
• Development of Novel Quinoxaline-Based κ-Opioid Receptor Agonists for the Treatment of Neuroinflammation
  作者：Giovanni Tangherlini、Dmitrii V. Kalinin、Dirk Schepmann、Tao Che、Nadine Mykicki、Sonja Ständer、Karin Loser、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01609

  日期：2019.1.24

  Neuroinflammatory disorders, such as multiple sclerosis or experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an established mouse model mimicking part of the human pathology, are characterized by inflammatory infiltrates containing T helper 1 (T(H)1) and T(H)17 cells, which cause demyelination and neurodegeneration. Disease onset and perpetuation are mediated by peripherally generated autoreactive T cells infiltrating into the central nervous system, where they are restimulated by antigen-presenting cells. Here, we show that newly designed peripherally active, potent, and selective K-opioid receptor (KOR) agonists comprising the ethylenediamine KOR pharmacophore in a perhydroquinoxaline scaffold exhibit potent anti-inflammatory capacities in primary antigen presenting cells as well as T cells. In the EAE model, the secondary amine 12 and the triazole 14 were able to ameliorate disease severity and to delay disease onset by blocking effector T cell activation. Importantly, the beneficial effects were mediated via signaling through KOR because off-target effects were excluded by using KOR-deficient mouse mutants.
• PERHYDROQUINOXALINE DERIVATIVES USEFUL AS ANALGESICS
  申请人：Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel

  公开号：EP2997025A1

  公开（公告）日：2016-03-23