匹莫范色林 | 706779-91-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: 匹莫范色林
• 中文别名: 1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲；2-胺基-5-(4-硝基苯磺酰)-噻唑；哌马色林
• 英文名称: pimavanserin
• 英文别名: 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)urea；ACP-103；N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide；pimavenserin；N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N’-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide；N-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-N'-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]-urea；1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-{[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl}urea；pimavanserine；pimaserin；1-(4-fluorobenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-[4-(2-methylpropoxy)benzyl]urea；Nuplazid；1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl]methyl]urea
• CAS: 706779-91-1
• 化学式: C₂₅H₃₄FN₃O₂
• 分子量: 427.562
• InChiKey: RKEWSXXUOLRFBX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  100-103oC
• 沸点：
  604.2±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  少许溶于甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  44.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

Pimavanserin 主要通过肝脏细胞色素酶 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢，其次是通过 CYP2J2、CYP2D6 以及其他细胞色素和黄素含单加氧酶代谢。CYP3A4 将 pimavanserin 代谢为其主要活性代谢物 AC-279。

Pimavanserin is mainly metabolized CYP3A4 and CYP3A5 hepatic cytochrome enzymes, and to a lesser extent by CYP2J2, CYP2D6, and other cytochrome and flavin-containing monooxygenase enzymes. CYP3A4 metabolizes pimavanserin to its major active metabolite, AC-279.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

肝脏测试异常并不常见（

Liver test abnormalities are uncommon (

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用匹马瓦辛的临床信息。如果母亲需要匹马瓦辛，这并不是停止哺乳的理由。然而，尤其是当哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于使用另一种药物。 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of pimavanserin during breastfeeding. If pimavanserin is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding. However, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

Pimavanserin在人类血浆中高度与蛋白质结合（约95%）。

Pimavanserin is highly protein bound (~95%) in human plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

临床试验中，匹马瓦色林的Tmax中位数为6小时，与剂量无关。匹马瓦色林口服片剂和溶液的生物利用度几乎相同。主要活性循环代谢物N-去甲基化代谢物AC-279的Tmax中位数也为6小时。

The median Tmax of pimavanserin in clinical studies was 6 hours, regardless of the dose. Bioavailability of an oral tablet of pimavanserin and a solution were almost identical. The major active circulating N-desmethylated metabolite, AC-279, has a median Tmax of 6 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

关于0.55%的34毫克口服剂量以未改变的形式在尿液中排出，而1.53%在10天内通过粪便排出。在临床研究中，给药剂量及其活性代谢物AC-279在尿液中的回收率不到1%。

About 0.55% of a 34 mg oral dose was excreted unchanged in the urine and 1.53% was eliminated in feces within 10 days. Less than 1% of the administered dose and its active metabolite AC-279 were recovered in urine during clinical studies.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在临床研究中，单次给药34毫克后，平均表观分布容积为2173升。

Following administration of a single dose of 34 mg, the average apparent volume of distribution was 2173 L in clinical studies.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29339900
• WGK Germany：
  2
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

帕金森治疗药物

匹莫范色林是由美国阿卡迪亚制药公司研发的一种新型口服帕金森精神病治疗药物，商品名Pimavanserin。2014年9月3日获美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认证。该认证旨在加速开发及审查治疗严重的或威胁生命的疾病的新药。

目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万人，中国就有260万，位居世界第一，并且每年新增10万新发病患者。50%以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状（PDP），这些主要表现为幻觉和妄想，给治疗和护理带来更大挑战。多巴胺是帕金森病治疗的主要靶目标，但大多数抗精神病药物会阻断大脑中多巴胺，导致帕金森患者的运动功能障碍恶化，因此不适用于此类患者。

帕金森病精神症是患者进入老年看护公寓的一个主要原因，除了低剂量氯氮平（Clozaril）之外，目前没有批准其他药物用于治疗该症状。一旦匹莫范色林获批，将显著改善标准疗法。由于氯氮平有严重的安全隐患，可能导致白细胞数量下降和嗜睡副作用。

匹莫范色林（Pimavanserin）是一种新型非多巴胺神经递质类一线抗精神症状药物，作用靶点为血清素5-羟色胺2A受体(5-HT2A)。它选择性阻断5-HT（5-羟色胺）2A受体而不影响多巴胺的作用，通常用法为每日一次口服治疗。研究表明该药在治疗帕金森病精神异常方面有效且耐受性良好，并且不会阻断多巴胺受体，因此不会导致帕金森病症状恶化。

一项持续6周的随机双盲安慰剂对照试验纳入了199名患者，评估了匹莫范色林的安全性和有效性。研究结果显示，匹莫范色林组在评估阳性症状的帕金森病适应性量表（SAPS-PD）中平均得分下降5.79分，而安慰剂组平均降低2.73分，两者差异具有统计学意义（P=0.001）。此外，匹莫范色林组在临床总体印象量表和护理者负担量表中的改善更为显著。匹莫范色林耐受性良好，并且不会加重运动症状。

次要终点指标显示，匹莫范色林治疗使患者的运动耐受性得到了显著提升，这是通过帕金森病统一评分量表（UPDRS）的第2和第3部分评估得出的。此外，在临床总体印象量表改善评分方面，匹莫范色林组患者也有明显提高。在一些探索性检测指标中，如夜间睡眠时间、日间觉醒时间和护理总费用等方面，治疗组也表现出显著改善。

研究过程中最常见的不良反应包括尿路感染（安慰剂组11.7%，匹莫范色林组13.5%）和跌倒（安慰剂组8.5%，匹莫范色林组10.6%），但大多数为轻中度。此外，在完成全部试验且治疗获益的患者中，90%被选择参加了进一步的匹莫范色林延伸研究。

图1显示了匹莫范色林的化学结构式。 用途：用于治疗帕金森氏病精神病症状。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  匹莫范色林 在 盐酸 、 sodium chloride 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 1-(4-fluorobenzyl)-3-(4-isobutoxybenzyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)urea hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL AGENT
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'UN AGENT PHARMACEUTIQUE

  摘要：

  本发明涉及一种制备匹马万辛的方法，包括：（i）提供匹马万辛的酸盐加合物；（ii）将匹马万辛的酸盐加合物溶解在水溶剂中形成水溶液；（iii）用有机溶剂洗涤步骤（ii）中获得的水溶液；以及（iv）向洗涤后的水溶液中加入碱以形成匹马万辛。本发明还涉及一种制备匹马万辛的酸盐加合物的方法，还包括将匹马万辛转化为匹马万辛的酸盐加合物的步骤（v）。本发明还涉及通过该方法获得的匹马万辛或其酸盐加合物，以及使用匹马万辛盐酸盐、匹马万辛硫酸氢盐或匹马万辛醋酸盐制备匹马万辛或其酸盐加合物的用途。

  公开号：

  WO2020212268A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈 在 5%-palladium/activated carbon 、 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 、 氢气 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 20.0~25.0 ℃ 、400.01 kPa 条件下， 反应 6.0h， 生成 匹莫范色林
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF PIMAVANSERIN
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE PIMAVANSÉRINE

  摘要：

  本发明涉及一种新的制造1-(4-氟苯基)-3-(4-异丁氧基苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，通用名为皮马万辛及其半酒石酸盐的过程。

  公开号：

  WO2020083825A1

文献信息

• 一种匹莫范色林关键中间体的制备方法
  申请人：丽珠集团新北江制药股份有限公司

  公开号：CN108794351B

  公开（公告）日：2021-02-09

  本发明公开了一种匹莫范色林关键中间体的制备方法。合成路线包括本发明方法使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。本发明方法的反应条件温和，可以避免毒性大且不易操作的光气的使用，工业上易于实现。
• [EN] METHODS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE PSYCHOSIS USING PIMAVANSERIN<br/>[FR] MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE LA PSYCHOSE DE LA MALADIE DE PARKINSON À L'AIDE DE PIMAVANSÉRINE
  申请人：ACADIA PHARM INC

  公开号：WO2014085362A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  Methods for the treatment of Parkinson's disease psychosis which comprise the administration of pimavanserin.

  治疗帕金森病精神症状的方法包括使用匹马万新的给药。
• Method of synthesis and isolation of solid N-desmethylclozapine and crystalline forms thereof
  申请人：Tolf Bo-Ragnar

  公开号：US20050282800A1

  公开（公告）日：2005-12-22

  Disclosed herein are crystalline Forms A, B, C, D, and E of N-desmethylclozapine, methods of preparing the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods of therapeutic treatment involving N-desmethylclozapine polymorphic forms.

  本文披露了N-去甲氯氮平的结晶形式A、B、C、D和E，其制备方法，包含它们的药物组合物，以及涉及N-去甲氯氮平多形形式的治疗方法。
• Prodrugs of muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders
  申请人：Pettersson Lars

  公开号：US20070105836A1

  公开（公告）日：2007-05-10

  Compounds are described that are prodrugs to active compounds that modulate a muscarinic receptor. In some cases, the compounds are prodrugs to N-desmethylclozapine. The compounds may be used to treat neuropsychiatric disorders.

  描述了一些化合物，这些化合物是调节肌肉胆碱受体的活性化合物的前药。在某些情况下，这些化合物是N-去甲基氯氮平的前药。这些化合物可以用于治疗神经精神疾病。
• 一种匹莫范色林的制备方法
  申请人：齐鲁师范学院

  公开号：CN104844502B

  公开（公告）日：2018-07-31

  本发明公开了一种简单、安全制备匹莫范色林的方法，包括以下两个步骤：步骤一：将式I化合物溶于有机溶剂I，加入碱性介质I与相应的氯甲酸酯，‑10～100℃搅拌1～12小时，经后处理得到式II化合物；步骤二：将式III化合物溶于有机溶剂II，加入碱性介质II与式II化合物，‑10～110℃搅拌1～24小时，经后处理得到匹莫范色林8；本发明的制备方法无需进行无水处理，避免了剧毒的光气，反应条件温和，无需特殊设备，各中间体均为稳定的固体，易于进行质量控制及杂质分析，且不溶于水，反应完成后，加水即可析出产物，抽滤、水洗即可得到产物，适合工业化生产。