N-methyl-(D)-pipecolinyl-(L)-isoleucine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-methyl-(D)-pipecolinyl-(L)-isoleucine
• 英文别名: (R)-Mep-(S)-Ile-OH；(2S,3S)-3-methyl-2-[[(2R)-1-methylpiperidine-2-carbonyl]amino]pentanoic acid
• 化学式: C₁₃H₂₄N₂O₃
• 分子量: 256.345
• InChiKey: IZMRWHZMPMZNNK-AXFHLTTASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.5
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.85
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-methyl-(D)-pipecolinyl-(L)-isoleucine 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 甲基二乙氧基硅烷 、 四丁基氟化铵 、 palladium diacetate 、 sodium carbonate 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 、 tricyclohexylphosphine tetrafluoroborate 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 24.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  用于抗体-药物偶联物研究的微管溶素核心的立体选择性合成

  摘要：

  描述了在通往微管溶素抗体-药物偶联物有效载荷的途中快速合成高级三肽中间体。N-丙基叔酰胺的有效形成需要调整胺组分以减少空间需求。此外，羧酸盐的双重活化需要通过一种铝-路易斯酸偶联活化酯策略，能够形成高度拥挤的酰胺键，同时保持立体化学完整性。反应物结构和试剂的其他排列都失败了。这一关键直接键结构的实现使得非天然微管溶素三肽的收敛溶液相合成能够以高度收敛的方式从三个简单的构建单元分八步进行，并且仅使用一次硅胶色谱纯化即可获得 22.4% 的总产率。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00010
• 作为产物：
  描述：

  (2R)-1-甲基-2-哌啶甲酸 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 15.0~25.0 ℃ 、206.85 kPa 条件下， 反应 5.0h， 生成 N-methyl-(D)-pipecolinyl-(L)-isoleucine
  参考文献：
  名称：

  用于抗体-药物偶联物研究的微管溶素核心的立体选择性合成

  摘要：

  描述了在通往微管溶素抗体-药物偶联物有效载荷的途中快速合成高级三肽中间体。N-丙基叔酰胺的有效形成需要调整胺组分以减少空间需求。此外，羧酸盐的双重活化需要通过一种铝-路易斯酸偶联活化酯策略，能够形成高度拥挤的酰胺键，同时保持立体化学完整性。反应物结构和试剂的其他排列都失败了。这一关键直接键结构的实现使得非天然微管溶素三肽的收敛溶液相合成能够以高度收敛的方式从三个简单的构建单元分八步进行，并且仅使用一次硅胶色谱纯化即可获得 22.4% 的总产率。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00010

文献信息

• PROCESS AND INTERMEDIATES FOR MAKING TUBULYSIN ANALOGS
  申请人：BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

  公开号：US20170362259A1

  公开（公告）日：2017-12-21

  An improved process for making a compound B of the structure wherein n, R 1 , R 2 , and R 3 are as defined in the specification. Compound B can be used to make tubulysin analogs that are, in turn, useful as anti-cancer agents, particularly when deployed in an antibody-drug conjugate.

  一种改进的制备化合物B的方法，其中n，R1，R2和R3如规范中所定义。化合物B可用于制备图布林类似物，进而作为抗癌药物使用，特别是当其用于抗体药物结合物中时。
• A Straightforward Approach towards Cyclic Photoactivatable Tubulysin Derivatives
  作者：Judith Hoffmann、Uli Kazmaier

  DOI：10.1002/anie.201405650

  日期：2014.10.13

  synthesis of cyclic photoactivatable natural products. Cyclization occurs between the allyl moiety in the protecting group and a second double bond in the target molecule by means of ring‐closing metathesis. Cyclization should increase the metabolic stability towards proteases. On the other hand, the conformational change should cause diminished biological activity. As illustrated for tubulysin derivatives

  含有另外的烯丙基官能团的新的对光不稳定的保护基的开发允许合成可光活化的环状天然产物。通过闭环复分解，保护基中的烯丙基部分与靶分子中的第二个双键之间发生环化。环化应增加对蛋白酶的代谢稳定性。另一方面，构象变化应导致生物活性降低。如针对微管蛋白溶素衍生物所示，从Ugi反应和闭环易位的简单构造单元中，只需两个步骤即可轻松获得环状和可光活化的候选药物。在Ugi反应过程中，通过异氰酸酯组分引入光不稳定的保护基。
• An enantioselective total synthesis of tubulysin V
  作者：Wei Tao、Wen Zhou、Zhu Zhou、Chang-Mei Si、Xun Sun、Bang-Guo Wei

  DOI：10.1016/j.tet.2016.08.038

  日期：2016.9

  Tubulysin V has been enantioselectively synthesized from the units of dipeptide 23, Tuv and Tup. The features of this synthetic strategy is included three portions, the Tuv fragment 17 was diastereoselectively synthesized from the d-malic acid, the stereocenters of the Tup unit was constructed by the asymmetric reduction as well as methylation, and the epimerization for several known methods was successfully

  已经从二肽23，Tuv和Tup的单元对映选择性地合成了TubulysinV 。该合成策略的特征包括三部分：从d-苹果酸非对映选择性地合成Tuv片段17，通过不对称还原和甲基化构建Tup单元的立体中心，几种已知方法的差向异构化是通过片段19与24的缩合以及氢化脱保护而成功避免了这种情况。
• Synthesis of pretubulysin-derivatives via the TubUgi-approach
  作者：Judith Hoffmann、Jan Gorges、Lukas Junk、Uli Kazmaier

  DOI：10.1039/c5ob00587f

  日期：——

  The Ugi reaction is a powerful tool for the synthesis of (pre)tubulysin derivatives, allowing the introduction of functionalized side chains.

  Ugi反应是合成（前）管苷素衍生物的强大工具，可以引入功能化侧链。
• Total Synthesis of Tubulysins U and V
  作者：Monica Sani、Giacomo Fossati、Florent Huguenot、Matteo Zanda

  DOI：10.1002/anie.200604557

  日期：2007.5.4