6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinic acid

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinic acid
• 英文别名: 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyridine-2-carboxylicacid；6-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridine-2-carboxylic acid
• 化学式: C₁₀H₉N₃O₂
• 分子量: 203.2
• InChiKey: UCTPMLROGQFFOW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  68
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinic acid 在 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 以100%的产率得到6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinoyl chloride
  参考文献：
  名称：

  脑渗透性吡啶酰胺衍生的富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 抑制剂的优化

  摘要：

  强效、激酶组选择性、脑渗透性 LRRK2 抑制剂的发现是寻求新的、改善帕金森病 (PD) 疾病的治疗方法的广泛研究的重点。在这里，我们描述了吡啶酰胺衍生的铅系列的发现和演变。我们最初的优化工作旨在通过修饰杂芳基 C-H 铰链和接头区域来提高化合物1的效力和 CLK2 脱靶选择性。这导致化合物12在杂芳基苯胺代谢物14之前深入我们的研究操作计划 (ROP)被定性为 Ames 致突变性，阻止其进展。对我们的 ROP 进行了战略性修改，以便尽早降低 Ames 中假定的苯胺代谢物或水解产物的致突变性风险。这导致发现 3,5-二氨基吡啶15和 4,6-二氨基嘧啶16具有低致突变风险（定义为 3 株 Ames 阴性结果）。对关键匹配分子对17和18的分析导致优先考虑 3,5-二氨基吡啶子系列，以进一步优化啮齿动物脑渗透。这些努力最终发现乙基三氟甲基吡唑23具有出色的 LRRK2 效力和扩大的选择性与偏离目标的

  DOI：

  10.1039/d1md00097g
• 作为产物：
  描述：

  6-溴-2-吡啶甲酸甲酯 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 lithium hydroxide monohydrate 、 sodium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 水 为溶剂， 生成 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)picolinic acid
  参考文献：
  名称：

  用于治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的 2,3-二氢苯并呋喃 IRAK4 抑制剂的设计、合成及药理评价

  摘要：

  白细胞介素 1 受体相关激酶 4 (IRAK4) 是 MYD88 L265P 诱导的 NF-κB 激活的关键介质，表明它是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的有前途的治疗靶点。在此，我们报告了通过基于结构的药物设计发现了一系列 2,3-二氢苯并呋喃 IRAK4 抑制剂。代表性化合物22表现出很强的 IRAK4 抑制效力 (IRAK4 IC 50  = 8.7 nM)、有利的激酶选择性和针对 MYD88 L265P DLBCL 细胞系的高抗增殖活性 (OCI-LY10 IC 50  = 0.248 μM)。化合物22还表现出抑制 IRAK4 信号通路激活的能力并在 MYD88 L265P DLBCL 细胞系中诱导细胞凋亡。与布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂依鲁替尼联合使用时，22显示出增强的细胞凋亡诱导作用和抗增殖效力。该抑制剂系列中最先进的化合物22有望进一步发展成为有效和选择性的

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115453

文献信息

• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020264499A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. The compounds include an IRAK binding moiety capable of binding to IRAK4 and a degradation inducing moiety (DIM). The DIM could be DTM a ligase binding moiety (LBM) or lysine mimetic. The compounds could be useful as IRAK protein kinase inhibitors and applied to IRAK mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物包括能够结合到IRAK4的IRAK结合基团和诱导降解的基团（DIM）。DIM可以是DTM、一个连接酶结合基团（LBM）或赖氨酸类似物。这些化合物可以作为IRAK蛋白激酶抑制剂，并应用于IRAK介导的疾病。
• [EN] INDAZOLE COMPOUNDS AS IRAK4 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOLE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'IRAK4
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2015104662A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  The present invention provides indazole compound of formula (I), which are therapeutically useful as kinase inhibitor, particularly IRAK4 inhibitors. wherein Z1, Z2, R1, R2, R3, 'm' and 'n' have the meanings given in the specification, and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof that are useful in the treatment and prevention of diseases or disorder, in particular their use in diseases or disorder mediated by kinase enzyme, particularly IRAK4 enzyme. The present invention also provides pharmaceutical composition comprising at least one of the compounds of compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor.

  本发明提供了式（I）的吲唑化合物，其在治疗中具有潜在的激酶抑制作用，特别是IRAK4抑制剂。其中Z1、Z2、R1、R2、R3、'm'和'n'的含义如规范中所述，并且其药学上可接受的盐或立体异构体在治疗和预防疾病或紊乱方面具有用处，特别是在由激酶酶介导的疾病或紊乱中的应用，特别是IRAK4酶。本发明还提供了包括至少一种式（I）化合物的药物组合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
• Indazole Compounds as IRAK4 Inhibitors
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED

  公开号：US20160326151A1

  公开（公告）日：2016-11-10

  The present invention provides indazole compounds of formula (I), which are therapeutically useful as kinase inhibitors, particularly IRAK4 inhibitors, wherein Z 1 , Z 2 , R 1 , R 2 , R 3 , ‘m’ and ‘n’ have the meanings given in the specification, and pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof that are useful in the treatment and prevention of diseases or disorders, in particular their use in diseases or disorders mediated by kinase enzyme, particularly IRAK4 enzyme. The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising at least one of the compounds of the compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

  本发明提供了式（I）的吲唑化合物，作为激酶抑制剂在治疗上具有疗效，特别是IRAK4抑制剂，其中Z1、Z2、R1、R2、R3、'm'和'n'在规范中给出了含义，并且其药学上可接受的盐或立体异构体在治疗和预防疾病或疾病中有用，特别是它们在由激酶酶介导的疾病或疾病中的使用，特别是IRAK4酶。本发明还提供了包括至少一种式（I）化合物的药物组合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
• [EN] BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATIVES AS IRAK4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS HÉTÉROCYCLYLES BICYCLIQUES COMME INHIBITEURS DE IRAK4
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECH LTD

  公开号：WO2015104688A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  The present invention provides bicyclic heterocyclyl kinase enzyme inhibitor compounds of formula (I), which are therapeutically useful as kinase inhibitors, particularly IRAK4 inhibitors. wherein A, Y, Z, X1, X2, X3, R1, R3, 'm', 'n' and 'p' have the meanings given in the specification and pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof that are useful in the treatment and prevention of diseases or disorder, in particular their use in diseases or disorder mediated by kinase enzyme, particularly IRAK4 enzyme. The present invention also provides pharmaceutical composition comprising at least one of the compounds of compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor.

  本发明提供了式（I）的双环杂环基激酶酶抑制剂化合物，其作为激酶抑制剂在治疗上具有疗效，特别是IRAK4抑制剂。其中A、Y、Z、X1、X2、X3、R1、R3、'm'、'n'和'p'在规范中给出了含义，并且具有治疗和预防疾病或疾病的药用盐或其立体异构体，在特定情况下用于由激酶酶介导的疾病或疾病的治疗。本发明还提供了包括至少一种式（I）化合物的药物组合物，与药用载体、稀释剂或赋形剂一起。
• BICYCLIC HETEROCYCLYL DERIVATES AS IRAK4 INHIBITORS
  申请人：AURIGENE DISCOVERY TECHNOLOGIES LIMITED

  公开号：US20160340366A1

  公开（公告）日：2016-11-24

  The present invention provides bicyclic heterocyclyl kinase enzyme inhibitor compounds of formula (I), which are therapeutically useful as kinase inhibitors, particularly IRAK4 inhibitors, wherein A, Y, Z, X 1 , X 2 , R 1 , R 3 , ‘m’, ‘n’ and ‘p’ have the meanings given in the specification and pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof that are useful in the treatment and prevention of diseases or disorder, in particular their use in diseases or disorder mediated by kinase enzyme, particularly IRAK4 enzyme. The present invention also provides pharmaceutical composition comprising at least one of the compounds of compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor.

  本发明提供了公式（I）的双环杂环基激酶酶抑制剂化合物，作为激酶抑制剂在治疗上具有疗效，特别是IRAK4抑制剂，在其中A、Y、Z、X1、X2、R1、R3、‘m’、‘n’和‘p’的含义如规范中所给定，并且在治疗和预防疾病或紊乱方面有用，特别是在通过激酶酶介导的疾病或紊乱中的使用，特别是IRAK4酶。本发明还提供了包含至少一种公式（I）的化合物的制剂，与其一起使用的药用载体、稀释剂或赋形剂。