N⁵-(2-ethoxyphenyl)-N⁶-(2-fluorophenyl)[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyrazine-5,6-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: N⁵-(2-ethoxyphenyl)-N⁶-(2-fluorophenyl)[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyrazine-5,6-diamine
• 英文别名: 6-N-(2-ethoxyphenyl)-5-N-(2-fluorophenyl)-[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyrazine-5,6-diamine
• 化学式: C₁₈H₁₅FN₆O₂
• 分子量: 366.355
• InChiKey: KSQOHSLLCBGCJB-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.11
• 拓扑面积：
  98
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  、 氨基苯乙醚 在 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 N⁵-(2-ethoxyphenyl)-N⁶-(2-fluorophenyl)[1,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pyrazine-5,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  [1,2,5]恶二唑[3,4-b]吡嗪-5,6-二胺衍生物作为线粒体解偶联剂，可用于非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗。

  摘要：

  小分子线粒体解偶联剂正在作为治疗非酒精性脂肪性肝炎的一类新型分子出现。我们将BAM15（一种有效的质子体，可将线粒体解偶联而不使质膜去极化）用作结构活性分析的主要化合物。使用耗氧率作为测定解偶联活性的方法，介绍了恶二唑并吡嗪核心的5位和6位变化。我们的研究表明，与对称对应物相比，带有吸电子基团的非对称苯胺衍生物更为可取。另外，烷基取代基是不能容忍的，苯胺环的NH质子负责质子体的活性。特别地，化合物10b在L6成肌细胞中的EC 50值为190nM。在NASH的体内模型中，10b降低了肝甘油三酯水平，并显示出纤维化，炎症和血浆ALT的改善。综上所述，我们的研究表明线粒体解偶联剂具有治疗NASH的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01440

文献信息

• COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREPARING AND USING MITOCHONDRIAL UNCOUPLERS
  申请人：UNIVERSITY OF VIRGINIA PATENT FOUNDATION

  公开号：US20200323846A1

  公开（公告）日：2020-10-15

  This disclosure provides compounds of Formula I, II, and III and pharmaceutically acceptable salts thereof for use as mitochondrial uncouplers, where the variables, e.g. R 1 -R 9 , X 1 , X 2 , and Y 1 are defined in the specification. The disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising a compound or pharmaceutically acceptable salt of Formula I, II, or III, alone or in combination with another active compound. Compounds and compositions of Formula I, II, and III are useful for treating or preventing certain conditions such as obesity, type II diabetes, fatty liver disease, insulin resistance, Parkinson's disease, ischemia reperfusion injury, heart failure, non-alcoholic fatty liver disease (NALFD), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Compounds of Formula I, II, and III are also useful for regulating glucose homeostatis and insulin action.
• [1,2,5]Oxadiazolo[3,4-<i>b</i>]pyrazine-5,6-diamine Derivatives as Mitochondrial Uncouplers for the Potential Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis
  作者：Elizabeth S. Childress、Joseph M. Salamoun、Stefan R. Hargett、Stephanie J. Alexopoulos、Sing-Young Chen、Divya P. Shah、José Santiago-Rivera、Christopher J. Garcia、Yumin Dai、Simon P. Tucker、Kyle L. Hoehn、Webster L. Santos

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01440

  日期：2020.3.12

  Using oxygen consumption rate as an assay for determining uncoupling activity, changes on the 5- and 6-position of the oxadiazolopyrazine core were introduced. Our studies suggest that unsymmetrical aniline derivatives bearing electron withdrawing groups are preferred compared to the symmetrical counterparts. In addition, alkyl substituents are not tolerated, and the N-H proton of the aniline ring is

  小分子线粒体解偶联剂正在作为治疗非酒精性脂肪性肝炎的一类新型分子出现。我们将BAM15（一种有效的质子体，可将线粒体解偶联而不使质膜去极化）用作结构活性分析的主要化合物。使用耗氧率作为测定解偶联活性的方法，介绍了恶二唑并吡嗪核心的5位和6位变化。我们的研究表明，与对称对应物相比，带有吸电子基团的非对称苯胺衍生物更为可取。另外，烷基取代基是不能容忍的，苯胺环的NH质子负责质子体的活性。特别地，化合物10b在L6成肌细胞中的EC 50值为190nM。在NASH的体内模型中，10b降低了肝甘油三酯水平，并显示出纤维化，炎症和血浆ALT的改善。综上所述，我们的研究表明线粒体解偶联剂具有治疗NASH的潜力。