7-[(tert-butoxy)carbonyl]-7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ene

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯啉
• 英文名称: 7-[(tert-butoxy)carbonyl]-7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ene
• 英文别名: (1R,4S)-7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2-ene-7-carboxylic acid tert-butyl ester；tert-butyl (1R,4S)-7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ene-7-carboxylate
• 化学式: C₁₁H₁₇NO₂
• 分子量: 195.261
• InChiKey: JXEJQZWFLWTZFC-DTORHVGOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-[(tert-butoxy)carbonyl]-7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ene 在 四氧化锇 、 N-甲基吲哚酮 、 sodium hydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 92.0h， 生成 tert-butyl (2S,3R)-2-[(naphthalen-2-yl)methoxy]-3-({[(1S,4R)-4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl]carbonyl}oxy)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  基于中央7-氮杂双环[2.2.1]庚烷骨架的新型天冬氨酸蛋白酶蛋白酶II抑制剂的研制

  摘要：

  纤溶酶II（PMII）是一种疟疾天冬氨酸蛋白酶，参与疟原虫属寄生虫中血红蛋白的分解代谢，而人天冬氨酸蛋白酶肾素在其成熟链中具有35％的序列同一性。罗氏最近报道了与人肾素复合的4-芳基哌啶抑制剂的结构。与肾素的结构相比，用拟肽抑制剂鉴定出主要的构象变化，并随后在PMII的结构中进行建模（图1）。根据基于结构的从头设计方法，这种扭曲的PMII结构充当了新型PMII抑制剂的活性位点模型（图2）。）。这些新设计的抑制剂具有刚性的7-氮杂双环[2.2.1]庚烷骨架，该骨架以质子化形式被认为与PMII活性位点的两个催化Asp残基发生离子H键合。出于S1 / S3或S2'-口袋和疏水性襟翼口袋的占用，两个取代基从支架上离开，这是由PMII的构象变化新产生的。抑制剂合成的从开始Ñ -Boc保护的7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯（6 ;方案1 - 5）显示到单个数字微摩尔活性（IC 50个值）朝向PMI

  DOI：

  10.1002/hlca.200390176
• 作为产物：
  描述：

  N-(cyclohex-3-enyl)-2,2,2-trifluoroacetamide 在 potassium tert-butylate 、 四乙基溴化铵 、 溴 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 325.5h， 生成 7-[(tert-butoxy)carbonyl]-7-azabicyclo[2.2.1]hept-2-ene
  参考文献：
  名称：

  N-酰化的环己-3-烯-1-胺的亲电溴化反应：7-氮杂降冰片烷的合成

  摘要：

  分子内溴酰胺化和的二溴化-环化Ñ -acylcyclohex -3-烯-1-胺4，8，9，11，13，14，和16中认为是双环胺的合成进行了研究作为构建基块和潜在的糖苷酶抑制剂的兴趣。的trifluoroacetamides 4,9，和14与反应Ñ在AcOH溴代琥珀酰亚胺（NBS），得到良好的产率二氢-1,3-恶嗪。烯烃8和9的二溴化的立体选择性取决于保护基的性质，试剂和反应条件。Br 2 in CH 2 Cl 2将烯烃8和9主要转化为双轴反式，即反式-二溴化物。的溴化9与PhMe中3 NBR 3或被Br 2的Et的存在下4 NBR主要得到diequatorial反式，顺式- 27除了一些反式，反式- 28。所述的类似溴化C（5） -取代Ñ酰基-4- aminocyclohexenes 11，13，14，和16与的PhMe 3NBr 3伴随着分子内副反应，该副反应被添加过量的Et 4 NB

  DOI：

  10.1002/hlca.200490249

文献信息

• SUBSTITUTED 7-AZABICYCLES AND THEIR USE AS OREXIN RECEPTOR MODULATORS
  申请人：COATE Heather R.

  公开号：US20160046640A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  The present invention is directed to compounds of Formula I: wherein ring A is phenyl, naphihalenyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazopyridyl, furanyi, tlisazolyl, isoxazolvl, pyrazolyl, imidazothiazolyi, benzimidazolyl, or indazolyi; R 1 is H, alky], aikoxy, hydroxyalkylene, OH, halo, phenyl, triazolyl, oxazolyl, isoxazofyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazmyl, piperazinyl, pyrazolyl, oxadiazolvl, pyrrolidinyl, thiophenyi, morpholinyl, or dialkyiamino; R 2 is H, alkyl, aikoxy, hydroxyalkylene, or halo; Z is NH, N-alkyl, or O; R 5 is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazmyl, qumazolinyi, quinoxalinyl, pyrazolyl, benzoxazolyl, imidazopyrazinyl, triazolopyrazinyl, optionally substituted with a one or two substituents independently selected from the group consisting of alkyl, aikoxy, or halo; and n is 0 or 1, Methods of making the compounds of Formula 1 are also described. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I. Methods of using the compounds of the invention are also within the scope of the invention.

  本发明涉及式I的化合物：其中环A为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、咪唑吡啉基、呋喃基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；R1为H、烷基、烷氧基、羟基烷基、OH、卤素、苯基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶并嗪基、哌嗪基、吡唑基、噁二唑基、吡咯烷基、噻吩基、吗啉基或二烷氨基；R2为H、烷基、烷氧基、羟基烷基或卤素；Z为NH、N-烷基或O；R5为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶并嗪基、喹唑啉基、喹喹啉基、吡唑基、苯并噁唑基、咪唑吡嗪基、三唑咪唑基，可选地取代一个或两个独立选择自烷基、烷氧基或卤素的基团；n为0或1，还描述了制备式I化合物的方法。本发明还涉及包含式I化合物的药物组合物。本发明还涉及使用该化合物的方法。
• Synthesis, Nicotinic Acetylcholine Receptor Binding, and Antinociceptive Properties of 2-<i>e</i><i>xo</i>-2-(2‘,3‘-Disubstituted 5‘-pyridinyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptanes:  Epibatidine Analogues
  作者：F. Ivy Carroll、Jeffrey R. Lee、Hernán A. Navarro、Wei Ma、Lawrence E. Brieaddy、Philip Abraham、M. I. Damaj、Billy R. Martin

  DOI：10.1021/jm0202268

  日期：2002.10.1

  3'-positions showed affinities at the nAChR similar to epibatidine. However, in vivo efficacy did not correlate with affinity. 2-exo-(3'-Amino-2'-chloro-5'-pyridinyl)-7-azabicyclo[2.2.1]heptane (2i), an epibatidine analogue possessing an electron-releasing amino group in the 3'-position, produced the highest affinity. Compound 2i was also the most selective epibatidine analogue with a K(i) of 0.001 nM at alphabeta

  合成了许多2'，3'-二取代的Epibatidine类似物，并在体外评估了其对烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）的效力，并在体内对急性疼痛的甩尾和热板模型中的抗伤害感受活性及其功能进行了评估。影响核心体温。在2'和3'位置均具有吸电子基团（F，Cl，Br和I）的化合物在nAChR上的亲和力与Epibatidine相似。但是，体内功效与亲和力无关。2-exo-（3'-Amino-2'-chloro-5'-吡啶基）-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷（2i），一种在3'-位具有电子释放氨基的表巴替丁类似物，产生了最高的亲和力。化合物2i也是最具选择性的依巴替丁类似物，在字母nAChRs处的K（i）为0.001 nM，它是Epibatidine的26倍，并且alphaa / alpha（7）K（i）的比率为14,000，是Epibatidine的两倍。体内测试表明，该化合物有效抑制尼古丁引起的抗伤害感受，其AD（50）值低于1
• Reactivity and Selectivity in Hydrovinylation of Strained Alkenes
  作者：Wang Liu、T. V. RajanBabu

  DOI：10.1021/jo1015135

  日期：2010.11.19

  alkenes such as heterobicyclic [2.2.1]heptanes and cylobutenes. Reactions involving the heterobicyclic compounds are rare examples for this class of compounds where the metal-catalyzed C−C bond-forming reactions proceed without a concomitant ring-opening process. While the enantioselectivity in these systems remains modest, hydrovinylation of endo-5,6--bis-benzyloxymethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene gives

  Ni(II) 催化的加氢乙烯基化的范围已扩展到应变烯烃，如杂双环 [2.2.1] 庚烷和环丁烯。涉及杂双环化合物的反应是这类化合物的罕见例子，其中金属催化的 C-C 键形成反应在没有伴随开环过程的情况下进行。虽然这些系统中的对映选择性仍然适中，但内-5,6--双-苄氧基甲基双环[2.2.1]庚-2-烯的加氢乙烯基化可提供优异的产率（> 90%），具有最高的对映选择性之一（95 -99% ee) 报告了降冰片烯的 C-C 键形成反应。
• Iron-catalysed enantioselective carbometalation of azabicycloalkenes
  作者：Laksmikanta Adak、Masayoshi Jin、Shota Saito、Tatsuya Kawabata、Takuma Itoh、Shingo Ito、Akhilesh K. Sharma、Nicholas J. Gower、Paul Cogswell、Jan Geldsetzer、Hikaru Takaya、Katsuhiro Isozaki、Masaharu Nakamura

  DOI：10.1039/d1cc02387j

  日期：——

  carbometalation reaction of azabicycloalkenes has been achieved by iron catalysis to in situ form optically active organozinc intermediates, which are amenable to further synthetic elaborations. The observed chiral induction, along with the DFT and XAS analyses, reveals the direct coordination of the chiral phosphine ligand to the iron centre during the carbon–carbon and carbon–metal bond forming step. This

  氮杂双环烯烃的第一个对映选择性碳金属化反应是通过铁催化实现的，原位形成光学活性有机锌中间体，可以进一步合成。观察到的手性诱导以及 DFT 和 XAS 分析揭示了在碳-碳和碳-金属键形成步骤中手性膦配体与铁中心的直接配位。这种新型铁催化的不对称反应将有助于生物活性分子的合成和生产。
• Substituted Azabicyclo[2.2.1]heptanes as Selective Orexin-1 Antagonists: Discovery of JNJ-54717793
  作者：Cathy Préville、Pascal Bonaventure、Tatiana Koudriakova、Brian Lord、Diane Nepomuceno、Michele Rizzolio、Neelakandha Mani、Kevin J. Coe、Anthony Ndifor、Christine Dugovic、Curt A. Dvorak、Heather Coate、Daniel J. Pippel、Anne Fitzgerald、Brett Allison、Timothy W. Lovenberg、Nicholas I. Carruthers、Brock T. Shireman

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.0c00085

  日期：2020.10.8

  nonselective substituted azabicyclo[2.2.1]heptane dual orexin receptor antagonist (DORA) into orally bioavailable, brain penetrating, selective orexin-1 receptor (OX1R) antagonists. This resulted in the discovery of our first candidate for clinical development, JNJ-54717793.

  食欲素系统由两种神经肽（食欲素-A和食欲素-B）组成，它们对两种受体（食欲素-1和食欲素-2）发挥作用。虽然orexin-2 受体的作用被确立为睡眠觉醒状态的重要调节剂，但orexin-1 受体的作用被认为在成瘾、恐慌或焦虑中起作用。在这份手稿中，我们描述了将非选择性取代的氮杂双环 [2.2.1] 庚烷双食欲素受体拮抗剂 (DORA) 优化为口服生物可利用的、脑穿透性的、选择性的食欲素-1 受体 (OX1R) 拮抗剂。这导致我们发现了我们的第一个临床开发候选者，JNJ-54717793。