2-(tert-butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-5-oxo-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯啉
• 英文名称: 2-(tert-butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-5-oxo-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: (R)-tert-butyl 2-(((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate；tert-butyl(2R)-2-{[(tert-butyldiphenylsilyl)oxy]methyl}-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylate；tert-butyl (2R)-2-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxymethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxylate
• 化学式: C₂₆H₃₃NO₄Si
• 分子量: 451.638
• InChiKey: MCSURGVHGROPIV-HXUWFJFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.27
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(tert-butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-5-oxo-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester 在 硼烷四氢呋喃络合物 、 palladium diacetate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 2-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（SUVN-911）的发现和开发：一种新型，有效，选择性和口服活性的神经元烟碱乙酰胆碱α4β2受体拮抗剂治疗抑郁症。

  摘要：

  在对α4β2受体的体外亲和力以及对α3β4受体的选择性，药代动力学评估以及在强制游泳试验中的体内功效的指导下，进行了一系列化学优化，从而鉴定出3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）临床候选药物为-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（9h，SUVN-911）。化合物9h是有效的α4β2受体配体，其Ki值为1.5nM。它显示出对神经节α3β4受体的结合亲和力> 10μM，除了对其他70个靶标表现出选择性。它具有口服生物利用度，并在大鼠中表现出良好的大脑渗透能力。大鼠中明显的抗抑郁活性和剂量依赖性受体占有率支持其在抑郁症治疗中的潜在治疗作用。它不影响运动活性，其剂量比其有效剂量高出几倍。它没有心血管和胃肠道副作用。成功的动物长期安全性研究以及健康人在安全性，耐受性和药代动力学方面的1期评估为进一步的发展铺平了道路。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00790
• 作为产物：
  描述：

  (5S)-5-[[[叔丁基二苯基硅基]氧]甲基]-2-吡咯烷酮 在 4-二甲氨基吡啶 、 sodium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 2-(tert-butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-5-oxo-2,5-dihydro-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（SUVN-911）的发现和开发：一种新型，有效，选择性和口服活性的神经元烟碱乙酰胆碱α4β2受体拮抗剂治疗抑郁症。

  摘要：

  在对α4β2受体的体外亲和力以及对α3β4受体的选择性，药代动力学评估以及在强制游泳试验中的体内功效的指导下，进行了一系列化学优化，从而鉴定出3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）临床候选药物为-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（9h，SUVN-911）。化合物9h是有效的α4β2受体配体，其Ki值为1.5nM。它显示出对神经节α3β4受体的结合亲和力> 10μM，除了对其他70个靶标表现出选择性。它具有口服生物利用度，并在大鼠中表现出良好的大脑渗透能力。大鼠中明显的抗抑郁活性和剂量依赖性受体占有率支持其在抑郁症治疗中的潜在治疗作用。它不影响运动活性，其剂量比其有效剂量高出几倍。它没有心血管和胃肠道副作用。成功的动物长期安全性研究以及健康人在安全性，耐受性和药代动力学方面的1期评估为进一步的发展铺平了道路。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00790

文献信息

• Design and Synthesis of Diversely Substituted Azacyclic Inhibitors of Endothelin Converting Enzyme
  作者：Stephen Hanessian、Cécile Gauchet、Guillaume Charron、Julien Marin、Philippe Nakache

  DOI：10.1021/jo052649y

  日期：2006.3.31

  azacyclic phosphonic acids were synthesized from l-pyroglutamic acid, 6-oxo-l-pipecolic acid, and their enantiomers. The objective was to study the effect of constraining acyclic inhibitors of endothelin converting enzyme on inhibitory activity. Potential pharmacophoric tethers were introduced by stereocontrolled reactions to give highly substituted pyrrolidine- and piperidine-α-phosphonic acids. Weak

  由1-焦谷氨酸，6-氧-1-哌酸及其对映异构体合成了一系列氮杂环膦酸。目的是研究限制内皮素转化酶的无环抑制剂对抑制活性的影响。通过立体控制反应引入潜在的药效学系链，以得到高度取代的吡咯烷-和哌啶-α-膦酸。对于每个具有相同取代基相对取向的系列的非对映异构体，观察到了弱的抑制活性。
• [EN] SYNTHETIC SPHINGOLIPID-LIKE MOLECULES, DRUGS, METHODS OF THEIR SYNTHESIS AND METHODS OF TREATMENT<br/>[FR] MOLÉCULES DE TYPE SPHINGOLIPIDE SYNTHÉTIQUES, MÉDICAMENTS, PROCÉDÉS POUR LEUR SYNTHÈSE ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2017053990A1

  公开（公告）日：2017-03-30

  Small molecules comprised of azacyclic constrained sphingolipid-like compounds and methods of their synthesis are provided. Formulations and medicaments are also provided that are directed to the treatment of disease, such as, for example, neoplasms, cancers, and other diseases. Therapeutics are also provided containing a therapeutically effective dose of one or more small molecule compounds, present either as pharmaceutically effective salt or in pure form, including, but not limited to, formulations for oral, intravenous, or intramuscular administration.

  提供了由杂环约束的类鞘脂样化合物组成的小分子及其合成方法。还提供了用于治疗疾病的配方和药物，例如，肿瘤、癌症和其他疾病。还提供了含有一个或多个小分子化合物的治疗剂，其含有治疗有效剂量，可以作为药效盐或纯形式存在，包括但不限于口服、静脉注射或肌肉注射的配方。
• Constrained azacyclic analogues of the immunomodulatory agent FTY720 as molecular probes for sphingosine 1-phosphate receptors
  作者：Stephen Hanessian、Guillaume Charron、Andreas Billich、Danilo Guerini

  DOI：10.1016/j.bmcl.2006.10.014

  日期：2007.1

  Constrained azacyclic analogues of FTY720 were prepared starting with D- and L-pyroglutamic acids. One enantiomer was shown to be a substrate for sphingosine kinase 2, being phosphorylated 4-fold more efficiently than FTY720. Among the corresponding phosphates, two were found to have unusual specificity in binding to SIP receptors: while being inactive on SIPI and S1P3, they acted as potent agonists on S1P4 and S1P5. The phosphates may be useful to explore the biology and binding site of these receptors. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Synthetic Approaches to Polyhydroxy Indolizidines and Related Azabicyclic Scaffolds
  作者：Stephen Hanessian、Eric Therrien、Jayakumar S. Warrier、Guillaume Charron

  DOI：10.3987/com-06-s(w)44

  日期：——

  Approaches to the synthesis of unnatural polyhydroxylated indolizidines are described. Key reactions involve addition of 2-(trimethylsilyloxy)furan to iminium salts, and ring-closure metathesis as second alternative.
• Optimization of physicochemical properties of pyrrolidine GPR40 AgoPAMs results in a differentiated profile with improved pharmacokinetics and reduced off-target activities
  作者：Elizabeth A. Jurica、Ximao Wu、Kristin N. Williams、Lauren E. Haque、Richard A. Rampulla、Arvind Mathur、Min Zhou、Gary Cao、Hong Cai、Tao Wang、Heng Liu、Carrie Xu、Lori K. Kunselman、Thomas M. Antrilli、Michael B. Hicks、Qin Sun、Elizabeth A. Dierks、Atsu Apedo、Douglas B. Moore、Kimberly A. Foster、Mary Ellen Cvijic、Reshma Panemangalore、Purnima Khandelwal、Jason J. Wilkes、Bradley A. Zinker、Donald G. Robertson、Evan B. Janovitz、Michael Galella、Yi-Xin Li、Julia Li、Thangeswaran Ramar、Prasada Rao Jalagam、Ramya Jayaram、Jean M. Whaley、Joel C. Barrish、Jeffrey A. Robl、William R. Ewing、Bruce A. Ellsworth

  DOI：10.1016/j.bmc.2023.117273

  日期：2023.5