4,4'-[2,6-pyridinediylbis(oxy)]bis(benzamidine)

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 4,4'-[2,6-pyridinediylbis(oxy)]bis(benzamidine)
• 英文别名: 4-{6-[4-Amino(imino)methylphenoxy]-2-pyridyloxy}phenyl-iminomethanamine；4-[6-(4-carbamimidoylphenoxy)pyridin-2-yl]oxybenzenecarboximidamide
• 化学式: C₁₉H₁₇N₅O₂
• 分子量: 347.376
• InChiKey: VATCDKFGSBVBMX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  131
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,4'-[2,6-pyridinediylbis(oxy)]bis(benzamidine) 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 4,4'-<2,6-pyridinediylbis(oxy)>bis(benzenecarboximideamide), dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  新型抗寄生虫柔性三芳基二脒、其前药和氮杂类似物：合成、体外和体内生物学评价以及分子建模研究

  摘要：

  双阳离子二脒已被证实是有效的抗寄生虫剂，已证明对锥虫病和疟疾等热带疾病具有活性。这项工作提出新的单和diflexible三芳基脒（合成6A-C ，图13A，B和17），它们的氮杂类似物（23和27）和相应的methoxyamidine前药（5，7，图12A，B，22和26）。所有二脒都在体外对罗得西亚布氏锥虫( T. br ) 和恶性疟原虫( Plasmodium falciparum )进行了评估。P.F. )，它们在纳摩尔水平上显示出有效到中等的活性，对T. br 的IC 50 s = 11-378 nM，对P. f. 的IC 50 s = 4-323 nM 。. 针对T. br STIB900 的体内功效测试表明，单柔性二脒6c是本研究中最有效的衍生物，在 4 × 5 mg/kg 剂量 ip 治疗后，治疗期>60 天，感染小鼠的治愈率为 4/4 . 此外，该系列二脒/聚 (dA-dT)

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113625
• 作为产物：
  描述：

  4-cyanophenolate 在 盐酸 、 氨 作用下， 反应 6.0h， 生成 4,4'-[2,6-pyridinediylbis(oxy)]bis(benzamidine)
  参考文献：
  名称：

  Ring-based analogues of pentamidine versus P. carinii pneumonia in culture

  摘要：

  The synthesis of aromatic ring-based pentamidine analogues, in which the aliphatic bridge has been replaced by benzene, pyridine, or pyrimidine has been accomplished in two steps. Compounds containing benzene and pyridine as the central core of the molecule have demonstrated activity against PCP in culture. Copyright (C) 1996 Elsevier Science Ltd

  DOI：

  10.1016/0960-894x(96)00427-1

文献信息

• [EN] BENZAMIDINE DERIVATIVES THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTI-COAGULANTS<br/>[FR] DERIVES DE BENZAMIDINE ET UTILISATION DE CES DERIVES EN TANT QU'ANTICOAGULANTS
  申请人：BERLEX LABORATORIES, INC.

  公开号：WO1996028427A1

  公开（公告）日：1996-09-19

  (EN) This invention is directed to benzamidine derivatives which are useful as anti-coagulants. This invention is also directed to pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, and methods of using the compounds to treat disease-states characterized by thrombotic activity. Accordingly, in one aspect, this invention provides compounds selected from the group consisting of formulae (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), and (VIII), wherein: A is -C(R11)= or -N=; Z1 and Z2 are independently -O-, -N(R8)-, -S-, or -OCH2-; R1 and R3 are independently hydrogen, halo, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12, or -N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9; R2 is hydrogen; halo; alkyl; haloalkoxy; -OR8; -C(O)OR8; -C(O)N(R8)R9; -N(R8)R9; -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (where m is 0 to 3); -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (where n is 1 to 3); -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (where each n is 1 to 3); -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (where n is 1 to 3); -O(CH2)pC(O)OR8 (where p is 1 to 6); -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (where each n is independently 1 to 3); morpholin-4-yl; 3-tetrahydrofuranoxyl; etc.; R4 and R7 are independently hydrogen, halo, alkyl, nitro, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(H)C(O)R8, or -N(H)S(O)2R12; R5 is -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR12, -C(NH)N(H)S(O)2R12, -C(NH)N(H)C(O)N(R8)R9, or -C(NH)N(H)C(O)R8; R6 is halo, alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, nitro, amino, ureido, guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (where m is 0 to 3), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (where m is 0 to 3), -(CH2)mC(O)OR8 (where m is 0 to 3), -N(H)C(O)R8, (1,2)-tetrahydropyrimidinyl (optionally substituted by alkyl), (1,2)-imidazolyl (optionally substituted by alkyl), or (1,2)-imidazolinyl (optionally substituted by alkyl); each R8 and R9 is independently hydrogen alkyl, aryl, or aralkyl; R10 is hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, 1-pyrrolidinyl, 4-morpolinyl, 4-piperazinyl, 4-($i(N)-methyl)piperazinyl, or piperidin-1-yl; R11 is hydrogen, alkyl or halo; and R12 is alkyl, aryl or aralkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof.(FR) La présente invention concerne des dérivés de benzamidine pouvant être utilisés en tant qu'anticoagulants. Cette invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant des composés décrits dans cette même invention, ainsi que des procédés d'utilisation de ces composés afin de traiter des états maladifs qui se caractérisent par une activité thrombotique. Ainsi, sous l'un de ses aspects, cette invention propose des composés choisis dans le groupe se composant des formules suivantes (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), et (VIII), où A est -C(R11)= ou -N=; Z1 et Z2 sont indépendamment -O-, -N(R8)-, -S- ou -OCH2-; R1 et R3 sont indépendamment hydrogène, halo, alkyle, haloalkyle, alcoxy, haloalcoxy, nitro, -N(R8)R9, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)N(R8)R9, -N(R8)C(O)R8, -N(R8)S(O)2R12 ou -N(R8)C(O)N(R8)CH2C(O)N(R8)R9; R2 est hydrogène, halo, alkyle, haloalcoxy, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -C(O)N(R8)(CH2)mC(O)OR8 (m variant entre 0 et 3), -N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (n variant entre 1 et 3), -N((CH2)nN(R8)R9)(CH2)nC(O)OR8 (chaque n variant entre 1 et 3), -O(CH2)nC(O)N(R8)R9 (n variant entre 1 et 3), -O(CH2)pC(O)OR8 (p variant entre 1 et 6), -N(R8)(CH2)nC(O)N(R8)(CH2)nC(O)OR8 (chaque n variant indépendamment entre 1 et 3), morpholin-4-yle, 3-tétrahydrofuranoxyle, etc.; R4 et R7 sont indépendamment hydrogène, halo, alkyle, nitro, -OR8, -C(O)OR8, -C(O)N(R8)R9, -N(R8)R9, -N(H)C(O)R8 ou -N(H)S(O)2R12; R5 est -C(NH)NH2, -C(NH)N(H)OR8, -C(NH)N(H)C(O)OR12; -C(NH)N(H)S(O)2R12, -C(NH)N(H)C(O)N(R8)R9 ou -C(NH)N(H)C(O)R8; R6 est halo, alkyle, haloalkyle, haloalcoxy, nitro, amino, uréido, guanidino, -OR8, -C(NH)NH2, -C(NH)NHOH, -C(O)R10, -(CH2)mC(O)N(R8)R9 (m variant entre 0 et 3), -CH(OH)C(O)N(R8)R9, -(CH2)mN(R8)R9 (m variant entre 0 et 3), -(CH2)mC(O)OR8 (m variant entre 0 et 3), -N(H)C(O)R8, (1,2)-tétrahydropyrimidinyle (éventuellement substitué par un alkyle), (1,2)-imidazolyle (éventuellement substitué par un alkyle) ou (1,2)-imidazolinyle (éventuellement substitué par un alkyle); R8 et R9 sont chacun indépendamment hydrogène, alkyle, aryle ou aralkyle; R10 est hydrogène, alkyle, aryle, aralkyle, 1-pyrrolidinyle, 4-morpolinyle, 4-pipérazinyle, 4-($i(N)-méthyl)pipérazinyle ou pipéridine-1-yle; R11 est hydrogène, alkyle ou halo et R12 est alkyle, aryle ou aralkyle. Cette invention concerne enfin tout sel desdits composés acceptable sur le plan pharmaceutique.

  本发明涉及苯甲酰胺衍生物，其可用作抗凝剂。本发明还涉及含有本发明化合物的制药组合物以及使用这些化合物治疗由血栓活动特征的疾病状态的方法。因此，在一个方面，本发明提供选择自公式（I），（II），（III），（IV），（V），（VI），（VII）和（VIII）组成的群体的化合物，其中：A是-C（R11）=或-N=; Z1和Z2分别是-O-，-N（R8）-，-S-或-O -; R1和R3分别是氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，硝基，-N（R8）R9，-C（O）OR8，-C（O）N（R8）R9，-C（O）N（R8） C（O）N（R8）R9，-N（R8）C（O）N（R8）R9，-N（R8）C（O）R8，-N（R8）S（O）2R12或-N（R8）C（O）N（R8） C（O）N（R8）R9; R2是氢，卤素，烷基，卤代烷氧基，-OR8，-C（O）OR8，-C（O）N（R8）R9，-N（R8）R9，-C（O）N（R8）（CH2）mC（O）OR8（其中m为0至3），-N（R8）（ ）nC（O）OR8（其中n为1至3），-N（（ ）nN（R8）R9）（ ）nC（O）OR8（其中每个n为1至3），-O（ ）nC（O）N（R8）R9（其中n为1至3），-O（ ）pC（O）OR8（其中p为1至6），-N（R8）（ ）nC（O）N（R8）（ ）nC（O）OR8（其中每个n独立地为1至3），吗啡啶-4-基，3-四氢呋喃氧基等; R4和R7分别是氢，卤素，烷基，硝基，-OR8，-C（O）OR8，-C（O）N（R8）R9，-N（R8）R9，-N（H）C（O）R8或-N（H）S（O）2R12; R5是-C（NH）NH2，-C（NH）N（H）OR8，-C（NH）N（H）C（O）OR12，-C（NH）N（H）S（O）2R12，-C（NH）N（H）C（O）N（R8）R9或-C（NH）N（H）C（O）R8; R6是卤素，烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，硝基，氨基，尿素基，鸟氨酸基，-OR8，-C（NH）NH2，-C（NH）NHOH，-C（O）R10，-（ ）mC（O）N（R8）R9（其中m为0至3），-CH（OH）C（O）N（R8）R9，-（ ）mN（R8）R9（其中m为0至3），-（ ）mC（O）OR8（其中m为0至3），-N（H）C（O）R8，（1,2）-四氢嘧啶基（可选地被烷基取代），（1,2）-咪唑基（可选地被烷基取代）或（1,2）-咪唑啉基（可选地被烷基取代）; 每个R8和R9分别是氢，烷基，芳基或芳基烷基; R10是氢，烷基，芳基，芳基烷基，1-吡咯啉基，4-吗啡啶基，4-哌嗪基，4-（$i（N）-甲基）哌嗪基或哌啶-1-基; R11是氢，烷基或卤素; R12是烷基，芳基或芳基烷基; 或其在药学上可接受的盐。
• Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
  申请人：Berlex Laboratories, Inc.

  公开号：US20020032223A1

  公开（公告）日：2002-03-14

  This invention is directed to benzamidine derivatives which are useful as anti-coagulants. This invention is also directed to pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, and methods of using the compounds to treat disease-states characterized by thrombotic activity.

  本发明涉及苯甲酰胺衍生物，其可用作抗凝剂。本发明还涉及含有该发明化合物的制药组合物，以及使用该化合物治疗由血栓活动特征的疾病状态的方法。
• Discovery of <i>N</i>-[2-[5-[Amino(imino)methyl]-2-hydroxyphenoxy]-3,5-difluoro- 6-[3-(4,5-dihydro-1-methyl-1<i>H</i>-imidazol-2-yl)phenoxy]pyridin-4-yl]-<i>N</i>-methylglycine (ZK-807834):  A Potent, Selective, and Orally Active Inhibitor of the Blood Coagulation Enzyme Factor Xa
  作者：Gary B. Phillips、Brad O. Buckman、David D. Davey、Keith A. Eagen、William J. Guilford、Josephine Hinchman、Elena Ho、Sunil Koovakkat、Amy Liang、David R. Light、Raju Mohan、Howard P. Ng、Joseph M. Post、Kenneth J. Shaw、Dave Smith、Babu Subramanyam、Mark E. Sullivan、Lan Trinh、Ron Vergona、Janette Walters、Kathy White、Marc Whitlow、Shung Wu、Wei Xu、Michael M. Morrissey

  DOI：10.1021/jm980280h

  日期：1998.9.1
• Design, Synthesis, and Activity of 2,6-Diphenoxypyridine-Derived Factor Xa Inhibitors
  作者：Gary Phillips、David D. Davey、Keith A. Eagen、Sunil K. Koovakkat、Amy Liang、Howard P. Ng、Michael Pinkerton、Lan Trinh、Marc Whitlow、Alicia M. Beatty、Michael M. Morrissey

  DOI：10.1021/jm980667k

  日期：1999.5.1

  A novel series of 2,6-diphenoxypyridines has been designed to inhibit factor Xa, a serine protease strategically located in the coagulation cascade. The evolution from the photochemically unstable bisamidine (Z,Z)-BABCH to potent bisamidine compounds with a pyridine heterocycle as the core scaffold has been achieved. The most potent compound in the series, 6h, has a K-i for human factor Xa of 12 nM. The selectivity of 6h against bovine trypsin and human thrombin was greater than 90- and 1000-fold, respectively. Two proposed modes of binding of 6h Do factor Xa are made based on the crystal structures of 6h by itself and of 6h bound to bovine trypsin.
• BENZAMIDINE DERIVATIVES THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTI-COAGULANTS
  申请人：BERLEX LABORATORIES, INC.

  公开号：EP0813525A1

  公开（公告）日：1997-12-29