反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸 | 1186486-62-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: 反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸
• 中文别名: Evacetrapib;反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸
• 英文名称: Evacetrapib
• 英文别名: trans-4-({(5S)-5-[{[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl}(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-1-yl}methyl)cyclohexanecarboxylic acid；LY2484595；trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl](2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
• CAS: 1186486-62-3
• 化学式: C₃₁H₃₆F₆N₆O₂
• 分子量: 638.656
• InChiKey: IHIUGIVXARLYHP-YBXDKENTSA-N

物化性质

• 沸点：
  680.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40
• 溶解度：
  DMSO 中≥32.1 mg/mL；不溶于水； ≥50.4 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.1
• 重原子数：
  45.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  87.38
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  7.0

安全信息

• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  4.1
• 危险性防范说明：
  P240,P210,P241,P264,P280,P302+P352,P370+P378,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险品运输编号：
  1325
• 危险性描述：
  H228,H315,H319
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性 Evacetrapib (LY2484595)是一种有效的、选择性的CETP抑制剂，IC50为5.5 nM，增强高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，但不会增强醛固酮或血压。Phase 3。

体外研究 Evacetrapib (LY2484595) 抑制人类血浆CETP蛋白，IC50为26 nM。在浓度低于10 μM时作用于H295R细胞，不会诱导醛固酮或皮质醇合成。

体内研究 Evacetrapib (LY2484595) 按30 mg/kg剂量口服给药处理人类ApoAI 和CETP 双转基因小鼠。4小时、8小时和12小时后，分别抑制了98.4%、98.6%和 18.4% 的CETP活性。Evacetrapib (LY2484595)在30 mg/kg剂量下口服处理8小时后，导致HDL-C提高129.7%。剂量反应研究中，Evacetrapib(LY2484595)在8小时时抑制CETP活性的ED50值分别为3.5 mg/kg 和 4.1 mg/kg。Evacetrapib (LY2484595) 在< 200 mg/kg剂量下处理Zucker糖尿病肥胖大鼠，不增加血压。

靶点

Target	Value
CETP	5.5 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸 在 甲醇 、 水 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 22.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl](2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid

  摘要：

  本发明公开了一种以自由酸或药物可接受的盐形式存在的化合物，其分子式为trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂环-1-基]甲基]-环己烷羧酸，并公开了晶体水合物和其他溶剂化物、药物制剂和使用方法。

  公开号：

  US20100331309A1
• 作为产物：
  描述：

  (1r,4r)-methyl 4-((5-((3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino)-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-1-yl)methyl)cyclohexanecarboxylate 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 反式-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基](2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基]甲基]环己烷羧酸 、 (1R,4s)-4-(((S)-5-((3,5-bis(trifluoromethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino)-7,9-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-1-yl)methyl)cyclohexane-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Development of a Hydrogenative Reductive Amination for the Synthesis of Evacetrapib: Unexpected Benefits of Water

  摘要：

  For the synthesis of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitor evacetrapib, a hydrogenative reductive amination was chosen to join the substituted cyclohexyl subunit to the benzazepine core. The addition of water, which suppressed undesired epimerization without affecting the rate of product formation, was key to the reaction's success. The process was scaled to produce more than 1100 kg of material.

  DOI：

  10.1021/op500025v

文献信息

• Tetrazolones as a Carboxylic Acid Bioisosteres
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160213648A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基的四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些化合物的过程。
• Trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl] (2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid
  申请人：Chen Xinchao

  公开号：US20120058990A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  Abstract Compounds of a formula entitled, trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl](2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1H-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid, as a free acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrate, and hydrate in crystalline form; pharmaceutical formulations; and methods of use are disclosed.

  本发明涉及一种名为trans-4-[[(5S)-5-[[[3,5-双三氟甲基苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-2,3,4,5-四氢-7,9-二甲基-1H-1-苯并氮杂环-1-基]甲基]-环己烷羧酸的化合物，其可以是自由酸或其药学上可接受的盐，水合物以及晶体形式的水合物；药物制剂；以及使用方法。
• Tetrazolones as a carboxylic acid bioisosteres
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10450280B2

  公开（公告）日：2019-10-22

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物、使用这些化合物治疗各种疾病和失调的方法以及制备这些化合物的工艺。
• Genetic markers for predicting responsiveness to therapy with HDL-raising or HDL mimicking agent
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10584385B2

  公开（公告）日：2020-03-10

  Genotyping methods and compositions for selecting patients with cardiovascular disease who will benefit from treatment with HDL-raising or HDL mimicking agent, in particular with a CETP inhibitor/modulator.

  基因分型方法和组合物，用于选择将受益于高密度脂蛋白升高剂或高密度脂蛋白模拟剂，特别是CETP抑制剂/调节剂治疗的心血管疾病患者。
• CETP inhibitors for therapeutic use
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US10711303B2

  公开（公告）日：2020-07-14

  The present invention provides genotyping methods and compositions for selecting patients with cardiovascular disease who will benefit from treatment with HDL-raising or HDL mimicking agent, in particular with a CETP inhibitor/modulator.

  本发明提供了基因分型方法和组合物，用于选择将受益于高密度脂蛋白升高剂或高密度脂蛋白模拟剂，特别是CETP抑制剂/调节剂治疗的心血管疾病患者。