NP-19

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: NP-19
• 英文别名: 2-((5-chloro-2-((3-cyanobenzyl)oxy)-4-((2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methoxy)benzyl)amino)-2-methylpropanoic acid；2-((5-chloro-2-((3-cyanobenzyl)oxy)-4-((2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl )methoxy)benzyl)amino)-2-methylpropionic acid；PD-1/PD-L1-IN-NP19；2-[[5-chloro-2-[(3-cyanophenyl)methoxy]-4-[(2-methyl-3-phenylphenyl)methoxy]phenyl]methylamino]-2-methylpropanoic acid
• 化学式: C₃₃H₃₁ClN₂O₄
• 分子量: 555.073
• InChiKey: YZPKZNFXWGTUGO-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  91.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  NP-19 在 copper(II) sulfate 、 sodium ascorbate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-((5-chloro-2-((3-cyanobenzyl)oxy)-4-((2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)methoxy)benzyl)amino)-N-((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethoxy)ethoxy)ethoxy)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  Design, synthesis, and evaluation of PD-L1 degraders to enhance T cell killing activity against melanoma

  摘要：

  DOI：

  10.1016/j.cclet.2022.107762
• 作为产物：
  描述：

  2-甲基-3-苯基苯甲醇 在 三溴化硼 、 sodium cyanoborohydride 、 碳酸氢钠 、 sodium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 NP-19
  参考文献：
  名称：

  发现针对癌症双重免疫疗法的 PD-L1/CD73 小双功能分子

  摘要：

  本工作设计并合成了一系列双功能PD-L1/CD73（分化簇73）小分子抑制剂。其中， CC-5显示出最强的 PD-L1 抑制作用，IC 50为 6 nM，并且具有有效的抗 CD73 活性，IC 50为 0.773 μM。 CC-5的高 PD-L1/CD73 抑制活性通过 SPR 测定进一步证实，人 PD-L1 的KD为 182 nM，CD73 的 KD 为 101 nM。重要的是， CC-5显着抑制 CT26 和 B16-F10 肿瘤模型中的肿瘤生长，TGI 分别为 64.3% 和 39.6%。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的免疫组织化学（IHC）和流式细胞术分析表明CC-5通过激活肿瘤免疫微环境发挥抗癌作用。总的来说， CC-5代表了第一个值得进一步研究的双功能免疫治疗剂 PD-L1/CD73 双重抑制剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.4c00553

文献信息

• Discovery of Novel Resorcinol Dibenzyl Ethers Targeting the Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death–Ligand 1 Interaction as Potential Anticancer Agents
  作者：Binbin Cheng、Yichang Ren、Xiaoge Niu、Wei Wang、Shuanghu Wang、Yingfeng Tu、Shuwen Liu、Jin Wang、Deying Yang、Guochao Liao、Jianjun Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00574

  日期：2020.8.13

  Novel small molecule compounds based on various scaffolds including chalcone, flavonoid, and resorcinol dibenzyl ether were designed and tested for their inhibitory activity against the Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-Ligand 1 (PD-1/PD-L1) pathway. Among them, compound NP19 inhibited the human PD-1/PD-L1 interaction with IC50 values of 12.5 nM in homogeneous time-resolved fluorescence

  设计并测试了基于各种骨架（包括查尔酮，类黄酮和间苯二酚二苄基醚）的新型小分子化合物，并对它们对程序化细胞死亡-1 /程序化细胞死亡配体1（PD-1 / PD-L1）途径的抑制活性进行了测试。其中，化合物NP19在均相时间分辨荧光（HTRF）结合试验中以12.5 nM的IC 50值抑制人PD-1 / PD-L1相互作用。此外，在Hep3B / OS-8 / hPD-L1和CD3 T细胞的共培养模型中，NP19剂量依赖性地提高了IFN-γ的产生。此外，NP19在体内显示出重要的在两种不同的小鼠癌症模型（黑色素瘤B16-F10肿瘤模型和H22肝癌肿瘤模型）中具有抗肿瘤功效。此外，H＆E染色和流式细胞仪数据表明NP19激活了肿瘤中的免疫微环境，这可能有助于其抗肿瘤作用。这项工作表明，NP19是一种有希望的前导化合物，可以作为靶向PD-1 / PD-L1途径的新一代小分子抑制剂进行进一步开发。
• 一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物及其用途
  申请人：南方医科大学

  公开号：CN109761952A

  公开（公告）日：2019-05-17

  本发明涉及一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物，该化合物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R1是氨基乙酸基、(R)‑吡咯烷‑3‑甲酸基、(R)‑3‑吡咯烷醇基、(S)‑吡咯烷‑3‑甲酸基、(S)‑3‑吡咯烷醇基、氮杂环丁烷‑3‑羧酸基、(3R,5S)‑5‑羟基甲基‑3‑吡咯烷醇基、反式‑4‑氟‑3‑羟基吡咯烷基、3‑甲基‑3‑氮杂环丁醇基、4‑(羟甲基)吡咯烷‑3‑醇基、N,N‑二甲基乙二胺基、3‑羟基吡咯烷基、2‑甲基丙氨酸基、3‑羟基氮杂环丁基，R2是氢、1,4‑二氧六环基。本发明所述的一种含取代联苯的间苯二酚甲醚衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD‑1/PD‑L1)的相互结合，可用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂，该抑制剂的效果显著。
• 诱导PD-L1蛋白降解的双功能分子化合物及其制备与应用
  申请人：沈阳药科大学

  公开号：CN114573563A

  公开（公告）日：2022-06-03

  本发明的诱导PD‑L1蛋白降解的双功能分子化合物及其制备与应用，属于化学生物学技术领域。涉及了结构式(I)、结构式(II)、结构式(III)、结构式(IV)、结构式(V)、所示的诱导PD‑L1蛋白降解的双功能分子化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，该化合物以PD‑L1作为靶点蛋白结合配体，可以靶向降解PD‑L1蛋白，能够作为PD‑L1蛋白靶向降解剂，通过研究，其能够为PD‑L1介导的感染、肿瘤、自身免疫性疾病和/或其他疾病提供非常有潜力的治疗方案。结构式(I)、各结构式中的B和L如说明书所述。
• 一种PD-L1/CXCL12双靶点抑制剂、制备方法和用途
  申请人：南方医科大学

  公开号：CN115403510B

  公开（公告）日：2023-04-25

  本发明涉及一种PD‑L1/CXCL12双靶点抑制剂。该化合物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，其中，R1代表Br、Cl；R2代表H、R3代表X代表H、本发明所述的一种PD‑L1/CXCL12双靶点抑制剂能够抑制PD‑1/PD‑L1的相互结合，以及CXCL12/CXCR4的结合，该抑制剂的在小鼠黑色素瘤荷瘤实验中，表现出很好的抑瘤效果。
• Discovery of Novel <scp>d</scp>-(+)-Biotin-Conjugated Resorcinol Dibenzyl Ether-Based PD-L1 Inhibitors for Targeted Cancer Immunotherapy
  作者：Zongbao Ding、Shuanghu Wang、Yaru Shi、Xiaoting Fei、Binbin Cheng、Yiyu Lu、Jianjun Chen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00479

  日期：2023.8.10