N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-morpholinyl-6-methoxybenzene-1,3-diamine

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-morpholinyl-6-methoxybenzene-1,3-diamine
• 英文别名: 6-methoxy-N¹-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-morpholinobenzene-1,3-diamine；4-methoxy-3-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-6-morpholin-4-ylbenzene-1,3-diamine
• 化学式: C₂₄H₂₆N₆O₂
• 分子量: 430.509
• InChiKey: JWHVZQDIZJQGQV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  90.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-morpholinyl-6-methoxybenzene-1,3-diamine 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 4-methoxy-3-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-6-morpholin-4-ylbenzene-1,3-diamine;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  4-吲哚-2-芳基氨基嘧啶衍生物作为急性肺损伤抗炎剂的设计、合成及构效关系研究

  摘要：

  急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）作为临床高死亡率疾病，至今仍未得到有效治疗，抗急性肺损伤药物的研发迫在眉睫。通过抑制炎症级联并减少肺部炎症反应，可以有效治疗急性肺损伤。以4-吲哚基-2-氨基嘧啶为核心骨架，设计了一系列高效抑制炎症因子表达的新型化合物。共设计合成了11种4-吲哚基-2-芳基氨基嘧啶衍生物。同样，评估了这些化合物的相关抗ALI 活性。化合物6c和6h在这些化合物中表现出优异的活性，IL-6和IL-8释放的抑制率分别为62％至77％和65％至72％。此外，大多数化合物在体外没有明显的细胞毒性。在ALI小鼠模型中使用化合物6h （20 mg/kg）可显着减少炎症细胞向肺组织的浸润，达到保护肺组织和改善ALI的作用。此外，化合物6h通过抑制MAPK信号通路中p-38和ERK的磷酸化，抑制炎症反应，对ALI产生保护作用。这些数据表明化合物6h在体外显示出良好的抗炎活性和体内，有望成为治疗

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113766
• 作为产物：
  描述：

  3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚 在 sodium hydride 、 氯化铵 、 对甲苯磺酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 戊醇 、 乙醇-D1 、 水 为溶剂， 反应 14.5h， 生成 N1-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-4-morpholinyl-6-methoxybenzene-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途

  摘要：

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。

  公开号：

  CN108069939B

文献信息

• Refinement of covalent EGFR inhibitor AZD9291 to eliminate off-target activity
  作者：Elise Bouffard、Balyn W. Zaro、Melissa M. Dix、Benjamin Cravatt、Chi-Huey Wong

  DOI：10.1016/j.tetlet.2021.153178

  日期：2021.6

  Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a major disease that accounts for 85% of all lung cancer cases which claimed around 1.8 billion lives worldwide in 2020. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target EGFR have been used for the treatment of NSCLC, but often develop drug resistance, and the covalent inhibitor AZD9291 has been developed to tackle the problem of drug resistance mediated by the T790M

  非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要疾病，占所有肺癌病例的 85%，2020 年全球约 18 亿人因非小细胞肺癌而死亡。靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 NSCLC，但经常产生耐药性，共价抑制剂AZD9291已被开发出来，以解决T790M EGFR突变介导的耐药问题；然而，高血糖的副作用可能是由于脱靶活动造成的。这项研究通过化学蛋白质组学检查了 AZD9291 的类似物，鉴定出保持 T790M-EGFR 结合同时显示出与脱靶的交叉反应性减少的类似物。
• Allenamide as a bioisostere of acrylamide in the design and synthesis of targeted covalent inhibitors
  作者：Deheng Chen、Dexiang Guo、Ziqin Yan、Yujun Zhao

  DOI：10.1039/c7md00571g

  日期：——

  The success of acrylamide-containing drugs in treating cancers has spurred a passion to search for acrylamide bioisosteres. In our endeavour, we have identified that an allenamide group can be a reactive bioisostere of the acrylamide group. In our development of allenamide-containing compounds, we found that the most potent compound, 14, inhibited the kinase activities of both T790M/L858R double mutant

  含丙烯酰胺的药物在治疗癌症方面的成功激发了人们对寻找丙烯酰胺生物异构体的热情。在我们的努力中，我们已经发现烯丙酰胺基团可以是丙烯酰胺基团的反应性生物等排体。在开发含烯丙酰胺的化合物时，我们发现最有效的化合物14在低nM范围内抑制T790M / L858R双突变体和野生型EGFR的激酶活性。图14还抑制了NCI-H1975肺癌细胞在IC 50 = 33 nM时的生长，这与含丙烯酰胺的奥西替尼相当。Western印迹分析表明，当用NCI-H1975细胞处理EGFR，AKT和ERK1 / 2的磷酸化时，剂量依赖性同时抑制了EGFR，AKT和ERK1 / 2的磷酸化。14。通过测量由14和GSH形成的结合物加成产物，我们获得了302.5×10 -3 min -1的反应速率常数，比奥西替尼高约30倍。两者合计，我们的数据表明，含Allenamide的化合物通过共价修饰抑制EGFR激酶。我们的研究表明
• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• Design, synthesis and structure-activity relationship studies of 4-indole-2-arylaminopyrimidine derivatives as anti-inflammatory agents for acute lung injury
  作者：Tianpeng Chen、Yingying Wei、Gaoyang Zhu、Huajun Zhao、Xingxian Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2021.113766

  日期：2021.12

  cascade of inflammation, and reducing the inflammatory response in the lung. A series of novel compounds with highly efficient inhibiting the expression of inflammatory factors were designed by using 4-indolyl-2-aminopyrimidine as the core skeleton. Totally eleven 4-indolyl-2-arylaminopyrimidine derivatives were designed and synthesized. As well, the related anti-ALI activity of these compounds was evaluated

  急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）作为临床高死亡率疾病，至今仍未得到有效治疗，抗急性肺损伤药物的研发迫在眉睫。通过抑制炎症级联并减少肺部炎症反应，可以有效治疗急性肺损伤。以4-吲哚基-2-氨基嘧啶为核心骨架，设计了一系列高效抑制炎症因子表达的新型化合物。共设计合成了11种4-吲哚基-2-芳基氨基嘧啶衍生物。同样，评估了这些化合物的相关抗ALI 活性。化合物6c和6h在这些化合物中表现出优异的活性，IL-6和IL-8释放的抑制率分别为62％至77％和65％至72％。此外，大多数化合物在体外没有明显的细胞毒性。在ALI小鼠模型中使用化合物6h （20 mg/kg）可显着减少炎症细胞向肺组织的浸润，达到保护肺组织和改善ALI的作用。此外，化合物6h通过抑制MAPK信号通路中p-38和ERK的磷酸化，抑制炎症反应，对ALI产生保护作用。这些数据表明化合物6h在体外显示出良好的抗炎活性和体内，有望成为治疗