四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇 | 1331782-27-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并异恶唑
• 中文名称: 四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇
• 中文别名: 四氢-4-[[4-[[[4-[[(3R)-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并异恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇；4-{4-[4-四氢呋喃-3-基氧基）-苯并[d]异恶唑-3-基氧基甲基]-哌啶-1-基甲基}-四氢吡喃-4-醇
• 英文名称: (R)-4-((4-(((4-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]isoxazol-3-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol
• 英文别名: 4-(4-{4-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-benzo[d]isoxazol-3-yloxymethyl}-piperidin-1-ylmethyl)-tetrahydropyran-4-ol；4-[4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzo[d]isoxazol-3-yloxymethyl]-piperidin-1-ylmethyl]-tetrahydropyran-4-ol；4-{4-[4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxymethyl]piperidin-1-ylmethyl}tetrahydropyran-4-ol；4-[4-[4-tetrahydrofuran-3-yloxybenzo[d]isoxazol-3-yloxymethyl]piperidin-1-ylmethyl]-tetrahydropyran-4-ol；(R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3-yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)-tetrahydro-2H-pyran-4-ol；PF-04995274；(R)-4-((4-(((4-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol；4-[[4-[[4-[(3R)-oxolan-3-yl]oxy-1,2-benzoxazol-3-yl]oxymethyl]piperidin-1-yl]methyl]oxan-4-ol
• CAS: 1331782-27-4
• 化学式: C₂₃H₃₂N₂O₆
• 分子量: 432.517
• InChiKey: WLLOFQROROXOMO-GOSISDBHSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO:20.0(最大浓度 mg/mL);46.2(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  86.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥环境

制备方法与用途

生物活性

PF-04995274（PF-4995274）是一种有效的、高亲和力的5-HT4受体部分激动剂，对人类5-HT4A/4B/4D/4E的EC50值分别为0.47 nM、0.36 nM、0.37 nM和0.26 nM。对于大鼠5-HT4S/4L/4E的EC50值分别为0.59 nM、0.65 nM和0.62 nM。PF-04995274 具有大脑渗透性，可用于与阿尔茨海默氏病相关的认知障碍。

靶点

Target	Value
human 5-HT4E (Cell-free assay)	0.26 nM(EC50)
human 5-HT4B (Cell-free assay)	0.36 nM(EC50)
human 5-HT4D (Cell-free assay)	0.37 nM(EC50)
human 5-HT4A (Cell-free assay)	0.47 nM(EC50)
rat 5-HT4S (Cell-free assay)	0.59 nM(EC50)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇 、 碘甲烷 在 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 16.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  优化一系列5-羟色胺-4部分激动剂代谢的策略：研究作为哌啶等位基因的氮杂环丁烷。

  摘要：

  1.第一代5HT-4部分激动剂4- {4- [4-四氢呋喃-3-基氧基]-苯并[d]异恶唑-3-基氧基甲基]-哌啶-1-基甲基}-四氢吡喃-4-醇， PF-4995274（TBPT）被代谢为N-脱烷基（M1）和不寻常的环化恶唑烷（M2）代谢物。M1和M2对5HT受体亚型表现出药理活性，因此有待进一步研究其在人体内的处置特性。M2在体外是次要成分，但在人血浆中是主要的代谢产物。 2.为了使新陈代谢远离TBPT的哌啶环，设计，合成和分析了一系列杂环取代基。对包括氮杂环丁烷，吡咯烷以及官能化哌啶的组进行了评估，目的是鉴定出在人类肝细胞中保持所需效价，功能活性和减少营业额的替代组。 3、4-取代哌啶或吡咯烷类似物在药理学上的活性没有明显改变，但仍观察到相同的N-脱烷基化和恶唑烷形成的代谢途径。将这些改变为桥环系统可降低恶唑烷代谢物的形成，但不会降低N-脱烷基化。 4.这项工作最终确定了氮杂环丁烷为第二代5HT

  DOI：

  10.3109/00498254.2016.1152522
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-6-羟基苯甲酸 在 盐酸 、 硫酸羟胺 、 硫酸 、 sodium hexamethyldisilazane 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 N,N'-羰基二咪唑 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醚 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 为溶剂， 反应 190.5h， 生成 四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇
  参考文献：
  名称：

  5-HT 4部分激动剂的合成中有两种途径生成4-氟苯并异恶唑-3-酮。

  摘要：

  已经以多千克规模制备了针对阿兹海默氏病和认知障碍的有效5-HT 4部分激动剂1（PF-04995274）。最初的合成路线是通过4-取代的3-羟基苯并恶唑核心进行的，通过Lossen型重排产生了不希望的苯并恶唑啉酮。路线搜寻导致两条新的稳健路线到达所需的4位取代核。流程开发导致在流程友好的条件下以中试工厂规模有效地组装API，并提高了产量。另外，开发了具有药学上有益特性的API的半酸盐的结晶以使得临床研究能够进行。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.5b00389
• 作为试剂：
  描述：

  disodium;carbonate 、 (R)-3-(piperidin-4-ylmethoxy)-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazole 4-methylbenzenesulfonate 、 1,6-二噁螺[2.5]辛烷 在 乙酸乙酯 、 Brine 、 异丙醇 、 水 、 氮 、 四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 35.0h， 以The desired product, (11) (588 g, 1.36 mol), was isolated in 89% yield的产率得到四氢-4-[[[4-[[[4-[[（3R）-四氢-3-呋喃基]氧基]-1,2-苯并恶唑-3-基]氧基]甲基]-1-哌啶基]甲基]-2H-吡喃-4-醇
  参考文献：
  名称：

  (R)-4-((4-((4-(TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZO[D]ISOXAZOL-3-YLOXY)METHYL)PIPERIDIN-1-YL)METHYL)TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-OL, A PARTIAL AGONIST OF 5-HT4 RECEPTORS

  摘要：

  本文描述了(R)-4-((4-((4-(四氢呋喃-3-氧基)苯并[d]异噁唑-3-氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇及其用于治疗神经退行性疾病的用途。

  公开号：

  US20120041026A1

文献信息

• [EN] (R)-4-((4-((4-(TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZO[D]ISOXAZOL-3-YLOXY)METHYL)PIPERIDIN-1-YL)METHYL)TETRAHYDRO-2H-PYRAN-4-OL, A PARTIAL AGONIST OF 5-HT4 RECEPTORS<br/>[FR] (R)-4-((4-((4-(TÉTRAHYDROFURAN-3-YLOXY)BENZO[D]ISOXAZOL-3-YLOXY)MÉTHYL) PIPÉRIDIN-1-YL)MÉTHYL)TÉTRAHYDRO-2H-PYRAN-4-OLE, AGONISTE PARTIEL DES RÉCEPTEURS 5-HT4
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2011101774A1

  公开（公告）日：2011-08-25

  (R)-4-((4-((4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)benzo[d]isoxazol-3- yloxy)methyl)piperidin-1-yl)methyl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol and its use in treating neurodegenerative disorders, is described herein.

  (R)-4-((4-((4-(四氢呋喃-3-氧基)苯并[d]异噁唑-3-氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇及其在治疗神经退行性疾病中的用途在此描述。