methyl 5-((4-methoxybenzyl)amino)-3,5-dioxopentanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: methyl 5-((4-methoxybenzyl)amino)-3,5-dioxopentanoate
• 英文别名: methyl 5-[(4-methoxybenzyl)amino]-3,5-dioxopentanoate；Methyl 5-[(4-methoxyphenyl)methylamino]-3,5-dioxopentanoate
• 化学式: C₁₄H₁₇NO₅
• 分子量: 279.293
• InChiKey: DILWCAKVSZJYQM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  81.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 5-((4-methoxybenzyl)amino)-3,5-dioxopentanoate 在 potassium tert-butylate 、 四甲基氯化铵 、 对甲苯磺酸 、 三氟乙酸 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 31.0h， 生成 5,7-二氯-1-(2,6-二氯苯基)-1,6-二氮杂萘-2-酮
  参考文献：
  名称：

  从丙酮二羧酸酯高效合成三取代的1,6-萘啶酮和区域选择性的Suzuki芳基化

  摘要：

  描述了一种有效的五步合成1,3-萘啶酮3b（一种p38丝裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制剂中间体），从丙酮二羧酸酯（ADC）开始，总产率为32％的情况。合成从ADC二甲基酯烯酸酯9的选择性单酰胺化开始。新型伴随的烯胺形成和酰亚胺环化提供了氮差异保护的烯酰胺酰亚胺12。KO t治疗12Bu和3-乙氧基丙烯酸酯定量生成内酰胺15，通过一锅对-甲氧基苄基（PMB）脱保护和双氯化反应将其转化为四氯萘啶酮19。高度区域选择性的Pd（OAc）2 / IMes催化的Suzuki偶联完成了合成。

  DOI：

  10.1021/jo0514927
• 作为产物：
  描述：

  1,3-丙酮二羧酸二甲酯 、 4-甲氧基苄胺 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 20.17h， 以46%的产率得到methyl 5-((4-methoxybenzyl)amino)-3,5-dioxopentanoate
  参考文献：
  名称：

  Novel Riboswitch-Binding Flavin Analog That Protects Mice against Clostridium difficile Infection without Inhibiting Cecal Flora

  摘要：

  摘要 抗菌药物的研发需要新的作用机制和新的化学支架，而细菌基因表达的核糖开关调控因子是一类很有希望发现新线索的靶点。在此，我们报告了 5-(3-(4-氟苯基)丁基)-7,8-二甲基吡啶并[3,4-b]喹喔啉-1,3(2H,5H)-二酮（5FDQD）的特性，它是一种核黄素类似物，旨在与核糖开关结合，而核糖开关能自然识别必需的辅酶黄素单核苷酸（FMN）并调节 FMN 和核黄素的平衡。 体外 在体外，5FDQD 和 FMN 与 FMN 核糖开关结合并触发其功能，两者的活性相当。MIC 和时间杀伤研究表明，5FDQD 对以下细菌具有强效和快速的杀菌活性 艰难梭菌 .在 C57BL/6 小鼠中，5FDQD 可完全阻止由抗生素引起的致命性艰难梭菌感染的发生。 艰难梭菌 感染（CDI）。与一组代表健康肠道菌群的细菌相比，5FDQD 的抗菌选择性优于目前市场上销售的 CDI 治疗药物，但对下列细菌中的代表性菌株活性极低 细菌 , 乳酸杆菌 , 双歧杆菌 , 放线菌 和 普雷沃茨菌属 属。因此，与比较药相比，单次口服 5FDQD 对小鼠可培养的盲肠菌群的改变较小。总之，这些数据表明，5FDQD 或密切相关的类似物有可能提供较高的 CDI 治愈率，同时降低感染复发的可能性。未来的研究将寻求评估 FMN 核糖开关结合在 5FDQD 抗菌作用机制中的作用。总之，我们的研究结果表明，可以发现并优化核糖开关结合型抗菌化合物，使其表现出值得作为潜在抗菌治疗药物进行临床前和临床开发的活性特征。

  DOI：

  10.1128/aac.01282-15

文献信息

• [EN] FLAVIN DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE FLAVINE
  申请人：BIORELIX INC

  公开号：WO2012109458A1

  公开（公告）日：2012-08-16

  The present invention relates novel flavin derivatives, composition comprising the same, their use and compositions for use as riboswitch ligands and/or anti-infectives.
• Efficient Synthesis of a Trisubstituted 1,6-Naphthyridone from Acetonedicarboxylate and Regioselective Suzuki Arylation
  作者：John Y. L. Chung、Chaoxian Cai、J. Christopher McWilliams、Robert A. Reamer、Peter G. Dormer、Raymond J. Cvetovich

  DOI：10.1021/jo0514927

  日期：2005.12.1

  An efficient five-step synthesis of 1,6-naphthyridone 3b, a p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitor intermediate, in 32% overall yield starting from acetonedicarboxylate (ADC) is described. The synthesis began with a selective monoamidation of ADC dimethyl ester enolate 9. A novel concomitant enamine formation and an imide cyclization afforded the nitrogen differentially protected enamide

  描述了一种有效的五步合成1,3-萘啶酮3b（一种p38丝裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制剂中间体），从丙酮二羧酸酯（ADC）开始，总产率为32％的情况。合成从ADC二甲基酯烯酸酯9的选择性单酰胺化开始。新型伴随的烯胺形成和酰亚胺环化提供了氮差异保护的烯酰胺酰亚胺12。KO t治疗12Bu和3-乙氧基丙烯酸酯定量生成内酰胺15，通过一锅对-甲氧基苄基（PMB）脱保护和双氯化反应将其转化为四氯萘啶酮19。高度区域选择性的Pd（OAc）2 / IMes催化的Suzuki偶联完成了合成。
• Novel Riboswitch-Binding Flavin Analog That Protects Mice against Clostridium difficile Infection without Inhibiting Cecal Flora
  作者：Kenneth F. Blount、Cynthia Megyola、Mark Plummer、David Osterman、Tim O'Connell、Paul Aristoff、Cheryl Quinn、R. Alan Chrusciel、Toni J. Poel、Heinrich J. Schostarez、Catherine A. Stewart、Daniel P. Walker、Peter G. M. Wuts、Ronald R. Breaker

  DOI：10.1128/aac.01282-15

  日期：2015.9

  Novel mechanisms of action and new chemical scaffolds are needed to rejuvenate antibacterial drug discovery, and riboswitch regulators of bacterial gene expression are a promising class of targets for the discovery of new leads. Herein, we report the characterization of 5-(3-(4-fluorophenyl)butyl)-7,8-dimethylpyrido[3,4-b]quinoxaline-1,3(2H,5H)-dione (5FDQD)—an analog of riboflavin that was designed to bind riboswitches that naturally recognize the essential coenzyme flavin mononucleotide (FMN) and regulate FMN and riboflavin homeostasis. In vitro , 5FDQD and FMN bind to and trigger the function of an FMN riboswitch with equipotent activity. MIC and time-kill studies demonstrated that 5FDQD has potent and rapidly bactericidal activity against Clostridium difficile . In C57BL/6 mice, 5FDQD completely prevented the onset of lethal antibiotic-induced C. difficile infection (CDI). Against a panel of bacteria representative of healthy bowel flora, the antibacterial selectivity of 5FDQD was superior to currently marketed CDI therapeutics, with very little activity against representative strains from the Bacteroides , Lactobacillus , Bifidobacterium , Actinomyces , and Prevotella genera. Accordingly, a single oral dose of 5FDQD caused less alteration of culturable cecal flora in mice than the comparators. Collectively, these data suggest that 5FDQD or closely related analogs could potentially provide a high rate of CDI cure with a low likelihood of infection recurrence. Future studies will seek to assess the role of FMN riboswitch binding to the mechanism of 5FDQD antibacterial action. In aggregate, our results indicate that riboswitch-binding antibacterial compounds can be discovered and optimized to exhibit activity profiles that merit preclinical and clinical development as potential antibacterial therapeutic agents.

  摘要 抗菌药物的研发需要新的作用机制和新的化学支架，而细菌基因表达的核糖开关调控因子是一类很有希望发现新线索的靶点。在此，我们报告了 5-(3-(4-氟苯基)丁基)-7,8-二甲基吡啶并[3,4-b]喹喔啉-1,3(2H,5H)-二酮（5FDQD）的特性，它是一种核黄素类似物，旨在与核糖开关结合，而核糖开关能自然识别必需的辅酶黄素单核苷酸（FMN）并调节 FMN 和核黄素的平衡。 体外 在体外，5FDQD 和 FMN 与 FMN 核糖开关结合并触发其功能，两者的活性相当。MIC 和时间杀伤研究表明，5FDQD 对以下细菌具有强效和快速的杀菌活性 艰难梭菌 .在 C57BL/6 小鼠中，5FDQD 可完全阻止由抗生素引起的致命性艰难梭菌感染的发生。 艰难梭菌 感染（CDI）。与一组代表健康肠道菌群的细菌相比，5FDQD 的抗菌选择性优于目前市场上销售的 CDI 治疗药物，但对下列细菌中的代表性菌株活性极低 细菌 , 乳酸杆菌 , 双歧杆菌 , 放线菌 和 普雷沃茨菌属 属。因此，与比较药相比，单次口服 5FDQD 对小鼠可培养的盲肠菌群的改变较小。总之，这些数据表明，5FDQD 或密切相关的类似物有可能提供较高的 CDI 治愈率，同时降低感染复发的可能性。未来的研究将寻求评估 FMN 核糖开关结合在 5FDQD 抗菌作用机制中的作用。总之，我们的研究结果表明，可以发现并优化核糖开关结合型抗菌化合物，使其表现出值得作为潜在抗菌治疗药物进行临床前和临床开发的活性特征。