埃克替尼 | 610798-31-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 埃克替尼
• 英文名称: icotinib
• 英文别名: N-(3-ethynylphenyl)-2,5,8,11-tetraoxa-15,17-diazatricyclo[10.8.0.014,19]icosa-1(12),13,15,17,19-pentaen-18-amine
• CAS: 610798-31-7
• 化学式: C₂₂H₂₁N₃O₄
• 分子量: 391.426
• InChiKey: QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  581℃
• 密度：
  1.31
• 闪点：
  305℃
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥129.6 mg/mL； ≥14.13 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  74.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

肝脏的（主要是CYP3A4，较少CYP1A2）

Hepatic (mainly CYP3A4, less CYP1A2)

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

最常见的报告的毒性反应是皮肤相关事件和腹泻。

The most common toxicities reported are skin-related events and diarrhea.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

埃克替尼与人类血清白蛋白（HSA）分子的IIA亚结构域中的Sudlow位点I结合，导致埃克替尼-HSA复合物的形成。

Icotinib binds to Sudlow's site I in subdomain IIA of Human Serum Albumin (HSA) molecule, resulting in the formation of icotinib-HSA complexes.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

生物利用度 = 52%

Bioavailability = 52%

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

90%通过粪便排出，9%通过尿液排出。

>90% via faeces, 9% via urine

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积计算为 Vz/F = 115.00 ± 63.26 升

the volume of distribution was calculated as Vz/F = 115.00 ± 63.26 l

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

清除率计算为 CL/F = 13.30 ± 4.78 升/小时

the clearance was calculated as CL/F = 13.30 ± 4.78 l/h

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

概述

埃克替尼（Icotinib hydrochloride）是一种高效且特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），是中国首个具有自主知识产权的小分子靶向抗癌新药，由中国浙江贝达药业有限公司研制并生产。它主要分布于胃肠道、膀胱、胃壁、小肠、卵巢、肝和脂肪组织中。

在理化特性、作用机理及其治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床有效性方面，埃克替尼与国外同类药物吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）相当。但在安全性方面，甚至优于上述两种药物。

该药主要用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中。

药理学

埃克替尼是一个强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，在分子水平上对EGFR酪氨酸激酶的IC50为5 nM。盐酸埃克替尼仅对EGFR野生型及其3个突变型显示出强有力的抑制作用，而对其他81种激酶无任何显著抑制作用。

在细胞水平（以外阴鳞状细胞癌细胞株A431为例），盐酸埃克替尼可抑制EGF诱导、EGFR酪氨酸激酶介导的细胞内蛋白酪氨酸磷酸化。其IC50约为50 nM。A431细胞株、非小细胞肺癌细胞株和舌鳞状细胞癌Tca8113对埃克替尼敏感，但结肠癌细胞株HCT8和肝癌细胞株的生长抑制作用较弱，提示不同肿瘤细胞株对盐酸埃克替尼的敏感程度不同。此外，埃克替尼具有比吉非替尼更强的抗肿瘤活性。

药物相互作用

目前，关于埃克替尼药物相互作用的研究尚未见报道。体外试验表明，埃克替尼主要通过CYP2C19和CYP3A4代谢，在与这些酶的抑制剂或诱导剂合用时应警惕潜在的药物相互作用。

在不同CYP2C19基因型的健康受试者体内，发现CYP2C19的基因型显著影响埃克替尼的药动学。体外实验表明，埃克替尼对CYP2C9和CYP3A4有显著抑制作用，在与这些酶的底物合用时应注意潜在的药物相互作用。

未发现埃克替尼对大鼠肝P450酶有明显诱导作用。

药动学 吸收

埃克替尼口服给药后的主要药动学参数见下表1，达到稳态后的蓄积比为2.33～2.63。健康志愿者和癌症患者的吸收没有显著差异；中、高脂食物可显著增加其吸收。

参数	值
Cmax (μg/mL)
AUC0-∞ (h·μg/mL)
T1/2 (h)

分布

埃克替尼的Vd/F和PPB见表1。

参数	值
Vd/F (L/kg)
PPB (%)

代谢

埃克替尼在人体主要经肝脏代谢，存在29种代谢产物，其中19种为I相代谢物，10种为II相代谢物。其在人体内的主要代谢途径如图1所示。

不良反应

使用埃克替尼的常见不良反应包括皮疹和腹泻。

应用

该药物主要用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

关于埃克替尼的概述、药理学、临床应用及不良反应等信息由Chemicalbook的丁红编辑整理，发布日期为2015年10月23日。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  埃克替尼 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 盐酸埃克替尼; 凯美纳
  参考文献：
  名称：

  METHODS OF PREPARING ICOTINIB AND ICOTINIB HYDROCHLORIDE, AND INTERMEDIATES THEREOF

  摘要：

  公开号：

  EP2796461B1
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4,5-二氟苯甲酸 在 氨 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 copper(I) bromide 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 68.0h， 生成 埃克替尼
  参考文献：
  名称：

  一种埃克替尼的制备方法

  摘要：

  一种埃克替尼的制备方法，步骤：将2‑氨基‑4,5‑二氟苯甲酸与酰胺化试剂的溶液充分混合，加入催化剂，进行酰胺化反应；将得到的2‑氨基‑4,5‑二氟苯甲酰胺与环化试剂溶于溶剂中，在高温下进行环化反应；将得到的6,7‑二氟‑3,4‑二氢喹唑啉‑4‑酮与氯化试剂在溶剂体系中进行氯化反应；将得到的4‑氯‑6,7‑二氟喹唑啉与3‑乙炔基苯胺在碱试剂和溶剂体系中进行缩合反应；将得到的4‑[(3‑乙炔基苯基)氨基]‑6,7‑二氟喹唑啉与二缩三乙二醇在碱试剂和溶剂体系中进行醚化反应，得到埃克替尼。杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，简化操作，每一步都能获得良好的收率；简化工艺流程，保障安全与环保。

  公开号：

  CN111763214B

文献信息

• 具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法
  申请人：南开大学

  公开号：CN111909163B

  公开（公告）日：2022-02-01

  本发明公开了一种具有IDO1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：本发明分别使用三缩三乙二醇为原料，分别经过取代反应，冠醚环合反应，硝化反应，还原胺化，喹啉环合反应，氯化反应，烷基化反应得到埃克替尼，最后经过在反应得到三氮唑衍生物；新设计的化合物对IDO1具有良好的抑制作用，1,2,3‑三氮唑结构能够与血红素中的Fe离子形成比较强烈的作用效果，竞争性地抑制IDO1的活性；该类化合物对野生型肺癌肿瘤细胞具有良好的抑制作用，同时对突变型肺癌肿瘤细胞也具有抑制作用，比埃克替尼具有显著的肿瘤细胞抑制活性普遍性。
• Discovery of Icotinib-1,2,3-Triazole Derivatives as IDO1 Inhibitors
  作者：Long-fei Mao、Yu-wei Wang、Jie Zhao、Gui-qing Xu、Xiao-jun Yao、Yue-Ming Li

  DOI：10.3389/fphar.2020.579024

  日期：——

  3-dioxygenase 1 (IDO1) is closely related to the over expression of many cancers, and is therefore a promising target for tumor immunotherapy. To search for novel IDO1-targeting therapeutic agents, 22 icotinib-linked 1,2,3-triazole derivatives were prepared and evaluated for their inhibitory activity against IDO1. The structures of the prepared compounds were confirmed with1H NMR, 13C NMR and HR MS. IDO1 inhibitory

  近年来，肿瘤免疫疗法被认为是癌症治疗的重点。吲哚胺2,3-二加氧酶1（IDO1）与许多癌症的过度表达密切相关，因此是肿瘤免疫疗法的有希望的靶标。为了寻找靶向IDO1的新型治疗剂，制备了22种与icotinib连接的1,2,3-三唑衍生物，并评估了其对IDO1的抑制活性。通过1 H NMR，13 C NMR和HR MS确认了制备的化合物的结构。IDO1抑制活性测定结果表明，其中10种化合物对IDO1表现出显着的抑制活性，其中a17最有效，IC 50值为0.37μM。通过分子模拟研究了所制备化合物与IDO1的结合模型。当前的研究表明，icotinib-1,2,3-三唑衍生物可以用作潜在抑制剂，通过与血红素铁形成配位键而优先结合IDO1的亚铁形式。
• Design, synthesis and antitumor activity of icotinib derivatives
  作者：Longfei Mao、Ge Sun、Jie Zhao、Guiqing Xu、Miaomiao Yuan、Yue-Ming Li

  DOI：10.1016/j.bioorg.2020.104421

  日期：2020.12

  and mutant tumor cells. Here, a series of icotinib derivatives containing 1,2,3-triazole moiety were designed and synthesized through copper(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) reactions. Preliminary CCK-8 assay showed that the prepared icotinib-1,2,3-triazole compounds such as a7 or a12 demonstrated potent in vitro antitumor activity against the NSCLC cells expressing both wild type EGFR

  EGFR-TK途径对于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗非常重要，开发具有抑制EGFR野生型和突变型肿瘤细胞的抗肿瘤药物将具有挑战性。在此，通过铜（I）催化的叠氮化物-炔烃环加成（CuAAC）反应设计并合成了一系列包含1,2,3-三唑部分的icotinib衍生物。初步CCK-8分析表明，制备的icotinib-1,2,3-三唑化合物（例如a7或a12）对表达野生型EGFR和突变EGFR的NSCLC细胞表现出强大的体外抗肿瘤活性。此外，化合物a7和a12的作用机理还详细介绍了诱导NSCLC细胞死亡的方法，结果表明可能通过诱导线粒体凋亡和阻滞细胞周期来诱导NSCLC细胞死亡。值得注意的是，还研究了这些icotinib衍生物对EGFR的抑制作用。结果表明，化合物a12是EGFR的有效抑制剂，IC 50值为1.49μM。结合这些结果，EGFR抑制剂a12代表了一种有前途的新抗NSCLC候选物，它可以诱导细胞凋亡并阻止细胞周期。
• [EN] TREATMENT OF CDK4/6 INHIBITOR RESISTANT NEOPLASTIC DISORDERS<br/>[FR] TRAITEMENT DE TROUBLES NÉOPLASIQUES RÉSISTANT AUX INHIBITEURS DE CDK4/6
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020206035A1

  公开（公告）日：2020-10-08

  This invention is to methods for treating disorders involving abnormal cellular proliferation that have developed resistance to a selective CDK4/6 inhibitor.

  这项发明涉及治疗涉及异常细胞增殖并对选择性CDK4/6抑制剂产生抗性的疾病的方法。
• Synthesis and biological evaluation of crown ether fused quinazoline analogues as potent EGFR inhibitors
  作者：Shaojing Hu、Guojian Xie、Don X. Zhang、Charles Davis、Wei Long、Yunyan Hu、Fei Wang、Xinshan Kang、Fenlai Tan、Lieming Ding、Yinxiang Wang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.06.067

  日期：2012.10

  Crown ether fused anilinoquinazoline analogues were synthesized as novel epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors. Representative compounds showed potent and selective EGFR inhibitory activities in an in vitro EGFR kinase assay and an EGFR-mediated intracellular tyrosine phosphorylation assay. The synthesis and preliminary biological, physical, and pharmacokinetic evaluation

  冠醚融合的苯胺基喹唑啉类似物被合成为新型表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。代表性化合物在体外EGFR激酶测定和EGFR介导的细胞内酪氨酸磷酸化测定中显示出有效和选择性的EGFR抑制活性。报道了这些稠合的喹唑啉化合物的合成以及初步的生物学，物理和药代动力学评估。