培米加替尼 | 1513857-77-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 培米加替尼
• 英文名称: pemigatinib
• 英文别名: INCB054828；3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one；Pemigatinib；11-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-13-ethyl-4-(morpholin-4-ylmethyl)-5,7,11,13-tetrazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1,3,6,8-tetraen-12-one
• CAS: 1513857-77-6
• 化学式: C₂₄H₂₇F₂N₅O₄
• mdl: MFCD31706227
• 分子量: 487.506
• InChiKey: HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  697.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.44±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:40.0(最大浓度 mg/mL);82.05(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.66
• 重原子数：
  35.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  83.16
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  6.0

ADMET

代谢

Pemigatinib 主要通过 CYP3A4 酶在体外代谢。其特定的代谢途径和产生的代谢物尚未被表征。

Pemigatinib is predominantly metabolized by the CYP3A4 enzyme _in vitro_. Its specific metabolic pathway and resulting metabolites have not yet been characterized.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

关于pemigatinib的LD50值和过量特性信息有限。在动物研究中，pemigatinib对怀孕大鼠造成了胎儿伤害和胚胎-胎儿死亡。FDA建议哺乳期妇女在接受pemigatinib治疗时避免哺乳。在低于临床剂量13.5毫克的人类暴露的pemigatinib暴露下，大鼠和非人灵长类动物的多个骨骼中存在骨骺和软骨发育不良。

There is limited information on the LD50 value and overdose profile of pemigatinib. In animal studies, pemigatinib caused fetal harm and embryo-fetal death in pregnant rats. FDA advises nursing women to avoid breastfeeding when receiving pemigatinib. Physeal and cartilage dysplasia were present in multiple bones of rats and non-human primates with pemigatinib exposures lower than the human exposure at the clinical dose of 13.5 mg.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

pemigatinib在1至10微摩尔药物浓度范围内的体外血清蛋白结合率为90.6%。

The _in vitro_ serum protein binding of pemigatinib was 90.6% at drug concentrations ranging from 1 to 10 µM.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在单次口服13.5毫克培米替尼后，中位达峰时间（Tmax）为1.13小时（范围0.50-6.00小时）。在每日一次重复给药后，4天内达到稳态，药物积累比率为1.63（范围0.63至3.28）。培米替尼的稳态浓度在1至20毫克的剂量范围内呈剂量比例增加，大约是推荐剂量的0.07至1.5倍。平均稳态药时曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（Cmax）分别为2620 nM x 小时（变异系数54%）和236 nM。

Following administration of a single oral dose of 13.5 mg pemigatinib, the median Tmax was 1.13 (0.50-6.00) hours. The steady state was reached within 4 days following repeated once daily dosing, with the median drug accumulation ratio of 1.63 (range 0.63 to 3.28). Steady-state concentration of pemigatinib increased in a dose-proportional manner over the dose range of 1 to 20 mg, which is about 0.07 to 1.5 times the recommended dose. The mean steady-state AUC and Cmax were 2620 nM x h (54% CV) and 236 nM, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在口服单次放射性标记剂量的11毫克培米替尼后，约82.4%的剂量在粪便中回收。在这回收的药物中，约1.4%的剂量是未改变的母化合物。约12.6%的剂量在尿液中回收，其中1%的剂量未改变。

Following oral administration of a single radiolabeled dose of 11 mg pemigatinib, about 82.4% of the dose was recovered in feces. Of this recovered drug, about 1.4% of the dose was unchanged parent compound. About 12.6% of the dose was recovered in urine, where 1% of the dose was unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次口服13.5毫克培米替尼后，表观分布容积为235升（变异系数为60.8%）。

The apparent volume of distribution was 235 L (60.8% CV) following a single oral dose of 13.5 mg pemigatinib.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在单次口服给予13.5毫克pemigatinib后，几何平均表观清除率（CL/F）为10.6升/小时（变异系数为54%）。

Following administration of a single oral dose of 13.5 mg pemigatinib, the geometric mean apparent clearance (CL/F) was 10.6 L/h (54% CV).

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Pemigatinib（INCB054828，Pemazyre）是一种口服活性的选择性FGFR抑制剂。在细胞自由测定中，其对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50分别为0.4 nM、0.5 nM、1.2 nM和30 nM。Pemigatinib（INCB054828）显示出治疗胆管癌的潜力。

靶点

Target	Value
FGFR1 (Cell-free assay)	0.4 nM
FGFR2 (Cell-free assay)	0.5 nM
FGFR3 (Cell-free assay)	1.2 nM
FGFR4 (Cell-free assay)	30 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  培米加替尼 在 氢溴酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 2.5h， 以91.4%的产率得到3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-1,3,4,7-tetrahydro-2H-pyrrolo[3',2':5,6]pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-one hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SALTS OF AN FGFR INHIBITOR
  [FR] SELS D'UN INHIBITEUR DE FGFR

  摘要：

  本发明涉及纤维母细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1,3,4,7-四氢-2H-吡咯[3',2':5,6]吡啶[4,3-d]嘧啶-2-酮的盐形式，包括其制备方法，该化合物在治疗FGFR介导的疾病如癌症方面有用。

  公开号：

  WO2019213506A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(ethylamino)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-5-carbaldehyde 在 四丁基氟化铵 、 sodium hydride 、 (1S)-(+)-10-camphorsulfonic acid 、 溶剂黄146 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 64.5h， 生成 培米加替尼
  参考文献：
  名称：

  发现 Pemigatinib：一种有效且选择性的成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 抑制剂

  摘要：

  FGFR 的异常激活与许多肿瘤类型的发病机制有关。FGFR 的选择性抑制已成为一种有前途的癌症治疗方法。在此，我们描述了化合物38（INCB054828，pemigatinib）的发现，该化合物是 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 的高效选择性抑制剂，具有优异的理化特性和药代动力学特征。Pemigatinib 已获得美国食品和药物管理局的加速批准，用于治疗患有 FGFR2 融合或其他重排的先前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的成人。其他临床试验正在进行中，以在 FGFR 改变的患者中评估 pemigatinib。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00713

文献信息

• DERIVATIVES OF AN FGFR INHIBITOR
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20210171522A1

  公开（公告）日：2021-06-10

  The present disclosure relates to derivatives (e.g., hydroxyl, keto, glucuronide, sulfonic acid, and deuterated) of a Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFR) inhibitor, including methods of preparation thereof, and intermediates in the preparation thereof, which are useful in the treatment of FGFR mediated disease such as cancer.

  本公开涉及一种成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂的衍生物（例如，羟基，酮基，葡萄糖醛酸盐，磺酸盐和氘代物），包括其制备方法以及在制备过程中有用的中间体，这些衍生物在治疗FGFR介导的疾病如癌症方面是有用的。
• METHODS OF TREATING CANCER WITH AN FGFR INHIBITOR
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20200281907A1

  公开（公告）日：2020-09-10

  This application relates to methods of treating cancer in a patient in need thereof, comprising administering a Fibroblast Growth Factor Receptors (FGFR) inhibitor to the patient.

  这项申请涉及治疗患有癌症的患者的方法，包括向患者施用成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂。
• SUBSTITUTED TRICYCLIC COMPOUNDS AS FGFR INHIBITORS
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20170137424A1

  公开（公告）日：2017-05-18

  The present invention relates to tricyclic compounds, and pharmaceutical compositions of the same, that are inhibitors of one or more FGFR enzymes and are useful in the treatment of FGFR-associated diseases such as cancer.

  本发明涉及三环化合物以及其药物组成物，它们是一种或多种FGFR酶的抑制剂，可用于治疗与FGFR相关的疾病，如癌症。
• 作为FGFR抑制剂的取代的三环化合物
  申请人：因塞特控股公司

  公开号：CN107652289A

  公开（公告）日：2018-02-02

  本发明涉及作为一种或多种FGFR酶的抑制剂且适用于治疗FGFR相关的疾病如癌症的式I三环化合物和所述式I三环化合物的药物组合物。
• 新的三环化合物
  申请人：雅培制药有限公司

  公开号：CN102711470A

  公开（公告）日：2012-10-03

  本发明提供如本文中定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Il)的化合物，其药学可接受的盐、前药、生物活性代谢物、立体异构体和异构体，其中变量是在本文中限定的。本发明化合物可用于治疗免疫和肿瘤状况。