外消旋-4-(3’-甲氧基-alpha-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺 | 186094-06-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 外消旋-4-(3’-甲氧基-alpha-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺
• 英文名称: (±)-4-[hydroxy-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide
• 英文别名: 4-(3-methoxy-α-hydroxybenzyl)-N,N-diethylbenzamide；4-[hydroxy-(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide；4-[hydroxy(3-methoxyphenyl)methyl]-N,N-diethylbenzamide；N,N-diethyl-4-[hydroxy(3-methoxyphenyl)methyl]benzamide；N,N-diethyl-4-[hydroxy-(3'-methoxyphenyl)-methyl]benzamide；N,N-diethyl-4-[hydroxy-(3'-methoxyphenyl)methyl]benzamide；N,N-diethyl-4-[hydroxy-(3-methoxyphenyl)methyl]benzamide
• CAS: 186094-06-4
• 化学式: C₁₉H₂₃NO₃
• 分子量: 313.397
• InChiKey: OLCRRCZCYBBWQA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  80-82°C
• 沸点：
  503.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.121±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于二氯甲烷、甲醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  外消旋-4-(3’-甲氧基-alpha-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 氯仿 、 乙腈 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 (+)-4-[(ΑR)-Α-((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基]-N,N-二乙基苯酰胺
  参考文献：
  名称：

  麻醉受体介导现象的探针。23.高选择性δ激动剂（+）-4-[（αR）-α-（（2S，5R）-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基]的合成，阿片受体结合和生物测定）-3-甲氧基苄基] -N，N-二乙基苯甲酰胺（SNC 80）和相关的新型非肽δ阿片受体配体。

  摘要：

  高选择性δ（δ）阿片受体激动剂SNC 80 [（+）-4-[[αR）-α-（（2S，5R）-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基）-3 -甲氧基苄基] -N，N-二乙基苯甲酰胺，（+）-21]和新颖的光学纯衍生物是由1-烯丙基-反式-2,5-二甲基哌嗪的对映体合成的（2）。合成了哌嗪（+/-）-2，并且通过外消旋物与樟脑酸的旋光拆分，以大于99％的光学纯度以克数获得了其对映异构体。通过用（+）-樟脑酸对盐进行X射线分析，确定（+）-2的绝对构型为2S，5R。由于已知原料的手性，并且通过单晶X射线分析获得了化合物（-）-21，（-）-22和（+）-23的相对构型，可以确定整个系列的绝对立体化学。大鼠脑制剂中的放射性受体结合研究表明，甲基醚（+）-21（SNC 80）和（-）-25对大鼠δ受体具有很强的选择性，对δ受体的纳摩尔亲和力低，而对鼠mu（mu）仅微摩尔的亲和力阿片受体。化合物（-）

  DOI：

  10.1021/jm960319n
• 作为产物：
  描述：

  3-甲氧基-4'-甲基二苯甲酮 在 sodium tetrahydroborate 、 potassium permanganate 、 氯化亚砜 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 水 、 叔丁醇 、 苯 为溶剂， 反应 16.5h， 生成 外消旋-4-(3’-甲氧基-alpha-羟基苄基)-N,N-二乙基苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  麻醉受体介导现象的探针。23.高选择性δ激动剂（+）-4-[（αR）-α-（（2S，5R）-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基]的合成，阿片受体结合和生物测定）-3-甲氧基苄基] -N，N-二乙基苯甲酰胺（SNC 80）和相关的新型非肽δ阿片受体配体。

  摘要：

  高选择性δ（δ）阿片受体激动剂SNC 80 [（+）-4-[[αR）-α-（（2S，5R）-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基）-3 -甲氧基苄基] -N，N-二乙基苯甲酰胺，（+）-21]和新颖的光学纯衍生物是由1-烯丙基-反式-2,5-二甲基哌嗪的对映体合成的（2）。合成了哌嗪（+/-）-2，并且通过外消旋物与樟脑酸的旋光拆分，以大于99％的光学纯度以克数获得了其对映异构体。通过用（+）-樟脑酸对盐进行X射线分析，确定（+）-2的绝对构型为2S，5R。由于已知原料的手性，并且通过单晶X射线分析获得了化合物（-）-21，（-）-22和（+）-23的相对构型，可以确定整个系列的绝对立体化学。大鼠脑制剂中的放射性受体结合研究表明，甲基醚（+）-21（SNC 80）和（-）-25对大鼠δ受体具有很强的选择性，对δ受体的纳摩尔亲和力低，而对鼠mu（mu）仅微摩尔的亲和力阿片受体。化合物（-）

  DOI：

  10.1021/jm960319n

文献信息

• Synthesis and biological evaluation of novel delta (δ) opioid receptor ligands with diazatricyclodecane skeletons
  作者：Giovanni Loriga、Paolo Lazzari、Stefania Ruiu、Giorgio Marchese、Ilaria Manca、Gian Luca Casu、Christian Dessì、Gérard Aimè Pinna、Battistina Asproni、Gabriele Murineddu

  DOI：10.1016/j.ejmech.2013.09.014

  日期：2013.11

  pharmacological profile of the delta (δ) selective opioid agonist compound SNC-80, conformationally constrained analogs containing two diazatricyclodecane ring systems in place of dimethylpiperazine core motif were synthesized. The compounds showed subnanomolar or low nanomolar δ opioid receptor binding affinity. Depending upon the substituents on the diazatricyclodecane ring, these compounds displayed varying selectivity

  考虑到δ（δ）选择性阿片样物质激动剂化合物SNC-80的有趣的药理学特征，合成了包含两个二氮杂三环癸烷环系统代替二甲基哌嗪核心基序的受构象约束的类似物。 这些化合物表现出亚纳摩尔或低纳摩尔δ阿片受体结合亲和力。取决于二氮杂三环癸烷环上的取代基，这些化合物对δ阿片受体的选择性高于对μ和κ受体的选择性。 在新化合物中，与SNC-80相比，1Aa具有更有趣的生物学特性，具有更高的δ亲和力和选择性。使用离体（分离的小鼠输精管）和体内（甩尾）测定法确认了1Aa的δ受体激动剂谱和抗伤害感受活性。
• Probes for Narcotic Receptor Mediated Phenomena. 26. Synthesis and Biological Evaluation of Diarylmethylpiperazines and Diarylmethylpiperidines as Novel, Nonpeptidic δ Opioid Receptor Ligands
  作者：Xiaoyan Zhang、Kenner C. Rice、Silvia N. Calderon、Hiroshi Kayakiri、Larren Smith、Andrew Coop、Arthur E. Jacobson、Richard B. Rothman、Peg Davis、Christina M. Dersch、Frank Porreca

  DOI：10.1021/jm9903895

  日期：1999.12.1

  bound to the delta receptor with K(i) values in the low nanomolar range. On the other hand, the binding affinities of these compounds for the mu and kappa receptors were negligible, indicating excellent delta opioid receptor subtype selectivity. The two nitrogen atoms on the piperazine nucleus showed different SAR in the interaction of this series of compounds at the delta receptor. Nitrogen N(4) appears

  我们最近报道了（+）-4-？（alphaR）-alpha-？（2S，5R）-4-烯丙基-2，5-二甲基-1-哌嗪基??-3-甲氧基苄基-N，N-二乙基苯甲酰胺（1b， SNC80）作为一种新型的非肽δ受体激动剂，并探索了一系列相关衍生物的构效关系（SAR）。我们发现当1b中的3-甲氧基被其他取代基取代或取代时，δ结合活性和选择性几乎没有变化，而N，N-二乙基苯甲酰胺基对于与δ受体的相互作用很重要。哌嗪核的广泛修饰导致合成了一系列新的N，N-二乙基（α-哌嗪基苄基）苯甲酰胺（2，3a-e），N，N-二乙基（α-哌啶基或哌啶亚基苄基）苯甲酰胺（4a， 5a-c，6a-b）和相关派生词（4b，7a-c）。几种化合物（2，3a，3e，6a）以低纳摩尔范围内的K（i）值牢固结合至δ受体。另一方面，这些化合物对mu和κ受体的结合亲和力可忽略不计，表明优异的δ阿片样物质受体亚型选择性。在该系列化合物在δ
• PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
  申请人：LAZZARI Paolo

  公开号：US20110152238A1

  公开（公告）日：2011-06-23

  Diazapolycyclic compounds having affinity for the opioidergic receptors, preferably for the delta opioidergic receptors, with central and/or peripheral activity, having formula: A 1 -D 1 -T 1 (I) wherein: A 1 is a group of formula (II): wherein: R 1 is phenyl wherein one of the ring hydrogen atoms is substituted with a group selected from C(O)R′, C(O)OR′, C(O)NHR′ or C(O)NR 3 R 4 , R′, R 3 and R 4 , being as defined in the application; R 2 is phenyl, optionally substituted D 1 is a diazapolycyclic group T 1 is a group selected from H, alkyl, alkenyl, alkynyl and from the following optionally substituted groups: cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkylalkyl, arylalkyl or heteroarylalkyl, and their hydrates and solvates and pharmaceutically acceptable salts.

  Diazapolycyclic化合物具有对阿片受体的亲和力，优选对δ阿片受体具有中枢和/或外周活性，其化学式为：A1-D1-T1(I)其中：A1是式子(II)的一个基团：其中：R1是苯基，其中一个环氢原子被取代为从C(O)R′、C(O)OR′、C(O)NHR′或C(O)NR3R4中选择的基团，R′、R3和R4的定义如申请中所定义；R2是苯基，可选取代D1是一种二氮杂多环基团T1是选择自H、烷基、烯基、炔基和下列可选取代基团的一种：环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷烷基、杂环烷烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，以及它们的水合物、溶剂化合物和药学上可接受的盐。
• Novel diazabicycloalkane delta opioid agonists
  作者：Giovanni Loriga、Paolo Lazzari、Ilaria Manca、Stefania Ruiu、Matteo Falzoi、Gabriele Murineddu、Mirko Emilio Heiner Bottazzi、Giovanni Pinna、Gérard Aimè Pinna

  DOI：10.1016/j.bmc.2015.07.036

  日期：2015.9

  bicyclic cores. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane, 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane, 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane, 3,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane, and 3,10-diazabicyclo[4.3.1]decane were adopted as core motifs of the novel derivatives. The compounds were synthesized and biologically assayed as racemic (3–5) or diastereoisomeric (6,7) mixtures. All the novel compounds 3–7 showed δ agonism behaviour and remarkable

  这里，我们报告二氮杂核的调查作为先前报道diazatricyclodecane选择性增量（δ）阿片受体激动剂，基准δ激动剂作为构象受限的同系物（+）的新类似物的发展潜在的新的支架- 4 - [（α [R）-α（（2 S，5 R）-4-烯丙基-2,5-二甲基-1-哌嗪基）-3-甲氧基苄基] -N，N-二乙基苯甲酰胺（SNC80）。 特别是，我们简化了具有桥接双环核的δ阿片激动剂原型1a的二氮三环癸烷基序。3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷，3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬烷和3 ，10-二氮杂双环[4.3.1]癸烷被用作新型衍生物的核心基序。这些化合物的合成和生物学分析如外消旋（3 - 5）非对映体或（6，7）的混合物。 所有新化合物3 – 7均表现出δ激动作用和对δ受体的显着亲和力。在新的衍生物中，基于3,8-二氮杂双环[3
• New Diarylmethylpiperazines as Potent and Selective Nonpeptidic δ Opioid Receptor Agonists with Increased In Vitro Metabolic Stability
  作者：Niklas Plobeck、Daniel Delorme、Zhong-Yong Wei、Hua Yang、Fei Zhou、Peter Schwarz、Lars Gawell、Hélène Gagnon、Benjamin Pelcman、Ralf Schmidt、Shi Yi Yue、Christopher Walpole、William Brown、Edward Zhou、Maryse Labarre、Kemal Payza、Stephane St-Onge、Augustus Kamassah、Pierre-Emmanuel Morin、Denis Projean、Julie Ducharme、Edward Roberts

  DOI：10.1021/jm000228x

  日期：2000.10.1

  Nonpeptide delta opioid agonists are analgesics with a potentially improved side-effect and abuse liability profile, compared to classical opioids. Andrews analysis of the NIH nonpeptide lead SNC-80 suggested the removal of substituents not predicted to contribute to binding. This approach led to a simplified lead, N,N-diethyl-4-[phenyl( 1-piperazinyl)methyl]benzamide (1), which retained potent binding affinity and selectivity to the human delta receptor (IC50 = 11 nM, mu/delta = 740, kappa/delta > 900) and potency as a full agonist (EC50 = 36 nM) but had a markedly reduced molecular weight, only one chiral center, and increased in vitro metabolic stability. From this lead, the key pharmacophore groups for delta receptor affinity and activation were more clearly defined by SAR and mutagenesis studies. Further structural modifications on the basis of 1 confirmed the importance of the N,N-diethylbenzamide group and the piperazine lower basic nitrogen for delta binding, in agreement with mutagenesis data. A number of piperazine N-alkyl substituents were tolerated. In contrast, modifications of the phenyl group led to the discovery of a series of diarylmethylpiperazines exemplified by N,N-diethyl-4-[1-piperazinyl(8-quinolinyl)- methyl]benzamide (56) which had an improved in vitro binding profile (IC50 = 0.5 nM, mu/delta = 1239, EC50 = 3.6 nM) and increased in vitro metabolic stability compared to SNC-80.