多韦替尼 | 915769-50-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 替尼类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 多韦替尼
• 中文别名: 4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮2-羟基丙酸盐一水物；DOVI锡IB；丙酸,2-羟基-,复合物4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2(1H)-喹啉酮,水合物(1:1:1)；多维替尼
• 英文名称: 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one mono 2-hydroxypropanoate hydrate
• 英文别名: dovitinib mono-2-hydroxypropanoate hydrate；4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one lactate monohydrate；Dovitinib Lactate；4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one;2-hydroxypropanoic acid;hydrate
• CAS: 915769-50-5
• 化学式: C₃H₆O₃*C₂₁H₂₁FN₆O*H₂O
• 分子量: 500.53
• InChiKey: QDPVYZNVVQQULH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  不溶于乙醇； DMSO 中≥10.62 mg/mL；水中≥168.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.17
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  10

制备方法与用途

用途

多韦替尼是一种口服给药的3期多酪氨酸激酶抑制剂（之前称为TKI258）。OV公司拥有其全球开发和商业化的独占权，正基于患者活检和临床结果的数据开发药物应答预测因子（DRP®），计划用于回顾性和前瞻性地甄别现有临床试验中对多韦替尼治疗有应答和无应答的患者。

抗肿瘤药物

多韦替尼是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质。它对多种生长因子有抑制作用，包括VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRB、e-KIT、Ret、TraA 和csf-1。目前多韦替尼正处于临床三期阶段，临床研究表明，它对乳腺癌、尿路细胞癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤和黑色素瘤均有明显治疗效果。随着临床研究的深入，有望扩展其肿瘤治疗范围。

该药物适合不能手术或局部治疗的晚期肝细胞肝癌患者，要求病灶直径大于1cm、血象及肝功能良好、体力状态良好且未接受任何全身治疗（允许4周之外的手术和放疗、介入）。

制备方法

多韦替尼通过以下步骤制备：以5-氯-2-硝基苯胺和N-甲基哌嗪为原料，经取代、还原后与β-乙氧基-β-亚胺基-丙酸乙酯盐酸盐成环，最后与2-氨基-6-氟苯腈进行环合得到多韦替尼。总收率为44.1%。

生物活性

Dovitinib (TKI258, CHIR258) Lactate 是 Dovitinib 的乳酸盐形式，是一种多靶点的PTK抑制剂，主要对第III类（FLT3/c-Kit）发挥显著作用，IC50值为1 nM/2 nM。它也对第IV 类（FGFR1/3）和第V 类（VEGFR1-4）RTKs 有效，IC50值分别为8-13 nM。对 InsR、EGFR、c-Met、EphA2、Tie2、IGFR1 和 HER2 的作用较差。

体内研究

Dovitinib 在体内诱导细胞抑制和细胞毒性应答，导致表达FGFR3的肿瘤细胞消退。它对表达靶受体酪氨酸激酶（RTKs）的肿瘤异种移植物表现出剂量和暴露依赖性抑制作用。临床前研究表明，Dovitinib 有效抑制六个HCC系的肿瘤生长，并与血管生成的抑制相关联。在原位接种模型中，Dovitinib 有效抑制原发肿瘤生长和肺转移，并显著延长小鼠生存时间。给药后，Dovitinib 导致显著的肿瘤生长抑制和肿瘤消退，包括多数已生成的肿瘤（500-1,000mm³）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  多韦替尼乳酸盐 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 多韦替尼
  参考文献：
  名称：

  WO2006/127926

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Crystalline Forms and Two Solvated Forms of 4-Amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one Lactic Acid Salts
  申请人：Giron Danielle

  公开号：US20110021536A1

  公开（公告）日：2011-01-27

  Crystalline forms or polymorphs of 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(1H)-one lactic acid salts, as well as to methods of making the same, pharmaceutical compositions comprising the same and methods of treatment using the same.

  本发明涉及4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮乳酸盐的晶体形式或多晶形式，以及制备方法、包含它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。
• MELT GRANULATION PROCESS
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2309987B1

  公开（公告）日：2012-08-29
• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 4-AMINO-5-FLUORO-3-[6-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)-1H-BENZIMIDAZOL-2-YL]-1H-QUINOLIN-2-ONE LACTATE MONOHYDRATE.
  申请人：Novartis AG

  公开号：EP2588086A2

  公开（公告）日：2013-05-08
• Pharmaceutical compositions comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-y1)-1H-benzimidazol-2-y1]-1H-quinolin-2-one lactate monohydrate
  申请人：Thakur Jeewan

  公开号：US20130090344A1

  公开（公告）日：2013-04-11

  A pharmaceutical composition for oral administration comprising 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-quinolin-2-one monolactate monohydrate, a filler in an amount of 15 to 70% by weight, a disintegrant in an amount of less than 15% by weight, a glidant and/or a lubricant in an amount of 0.1 to 10% by weight wherein the amounts by weight are based on the total weight of the composition.
• TREATMENTS AND METHODS FOR CONTROLLING HYPERTENSION
  申请人：Georgetown University

  公开号：US20200289645A1

  公开（公告）日：2020-09-17

  The present invention relates to methods of treating hypertension in a subject in need of treatment thereof, with the methods comprising administering a pharmaceutically effective amount of an angiotensin II inhibitor and a pharmaceutically effective amount of a receptor tyrosine kinase inhibitor to the subject.