头孢唑兰 | 113359-04-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物 - β-内酰胺酶抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 头孢唑兰
• 中文别名: 1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐；1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-
• 英文名称: cefozopran
• 英文别名: (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(1H-imidazo[1,2-b]pyridazin-4-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino)acetylamino]-3-(1H-imidazo[1,2-b]pyridazin-4-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-aminothiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]imidazo[1,2-b]pyridazinium hydroxide；cefozopran free base；CZOP；(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-1-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate；(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-1-ium-1-ylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate
• CAS: 113359-04-9
• 化学式: C₁₉H₁₇N₉O₅S₂
• 分子量: 515.533
• InChiKey: QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N

物化性质

• 熔点：
  >300°C
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  238
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  YK0493000
• 海关编码：
  29021990
• 安全说明：
  S24/25,S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

概述

盐酸头孢唑兰（cefozopran hydrochloride）是一种第四代注射用头孢菌素。该药物由武田药品工业公司在1985年首次合成，并申请了化合物发明专利。随后，对其进行了深入系统的药效学、药理毒理学、药动学和临床研究。1993年，向厚生省提交上市申请，于1995年6月获得上市许可并开始在市场销售，商品名为Firstcin。1995年上市当年原料药产量即达708吨，制剂销售额约23亿日元。1997年本品的世界销售额为0.74亿美元，较1996年上升7.1%。有关专家预计其峰值销售额可达约200亿日元/年。盐酸头孢唑兰已收载于日本药局方第十四版，并广泛应用于院外感染初期的治疗。

生物活性

Cefozopran（SCE-2787）是一种半合成、非肠道、第四代头孢菌素，具有广谱抗菌活性。它能抑制大多数革兰氏阴性和阳性细菌，尤其是对甲氧西林敏感的葡萄球菌、肠球菌和草绿色链球菌有较好的作用；同时对流感嗜血杆菌也有良好的效果，并且相较于其他头孢菌素，其对肠球菌和铜绿假单胞菌具有较高的活性。

体外研究

在体外实验中，Cefozopran（SCE-2787）表现出良好对抗革兰氏阳性细菌的能力。5-80 mg/kg剂量（皮下注射），每日两次，连续五天对四週龄雄性ICR小鼠由肺炎克雷伯菌DT-S引起的急性呼吸道感染具有显著疗效。在慢性呼吸道感染模型中，20-80 mg/kg剂量（皮下注射），每日两次，连续七天对五週龄雌性CBA/J小鼠由肺炎克雷伯菌27株引起的感染表现出与头孢他啶相当的治疗效果。

生产方法

1. 2-(5-叔丁氧羰基氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧基亚氨基乙酸(I，302mg)溶于四氯化碳(4 ml)，加入五氧化磷(208mg)。在冰浴下搅拌15分钟后浓缩，加入正己烷后再次浓缩。残渣溶解在四氯化碳中，在冰浴冷却和搅拌条件下与7-AACA(Ⅲ, 300 mg)及三乙胺(0.6 ml)的二甲基甲酰胺溶液混合，搅拌30分钟。加入10ml 10%磷酸，用甲基乙基酮提取。水洗、干燥并浓缩后得到化合物(Ⅳ)，产率为65%。

2. 13 g化合物(Ⅳ)与50 ml三氟乙酸在冰浴下搅拌，室温下继续搅拌30分钟后浓缩。加入乙酸乙酯再浓缩。往残液中加入100 ml乙醚，过滤收集产生的粉末干燥后得10 g化合物(V)，产率为92%。

3. 1.1g 化合物(V)、1.0g 咪唑并[1,2-b]哒嗪及1.1g 碘化钾溶解于50%乙腈水溶液中，在60-70℃下搅拌两小时。冷却后经硅胶层析，以丙酮和80%丙酮水溶液洗脱。收集含产物的组分并浓缩。残渣通过MCI胶CHP 20P柱层析提纯，用2%乙醇水溶液洗脱。收集含产物的组分并再次浓缩，冻干后得0.2g头孢唑兰，产率为17%。

4. 0.4g 头孢唑兰溶于0.01mol/L盐酸(1.0ml)，经Amberlite XAD-2层析，用0.01mol/L盐酸-乙腈（体积比为1:9）洗脱。洗脱液浓缩后加入丙酮，过滤收集产生的粉末，并用少量丙酮洗涤干燥后得0.25g 盐酸头孢唑兰。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  头孢唑兰 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 异丙醚 为溶剂， 反应 3.0h， 以86%的产率得到盐酸头孢唑兰
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸头孢唑兰的制备方法

  摘要：

  本发明属于头孢菌素制备方法领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰的制备方法。本发明以中间体头孢唑兰为起始物反应物，研究如何制备水分含量低、有机溶剂残留低，符合日本JP15药典中盐酸头孢唑兰原料药的要求，本发明采用以下技术方案：(1)式Ⅱa头孢唑兰以有机溶剂和水为溶剂，和盐酸反应生成Ⅰa盐酸头孢唑兰溶剂化物；(2)Ⅰa溶剂化盐酸头孢唑兰在水溶剂下，滴加三乙胺，反调制备头孢唑兰，得到溶残合格的Ⅱb头孢唑兰；(3)溶残合格的Ⅱb头孢唑兰以醚类溶剂为反应溶剂，通HCl气体成盐得水分含量合格的盐酸头孢唑兰。通过该技术方案制备的终产品纯度达到99.0％以上、溶剂残留和水分含量均符合药典标准，可直接用于药物制剂。

  公开号：

  CN105153201B
• 作为产物：
  描述：

  2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧基亚胺基乙酸 S－巯基苯并噻唑酯 、 1-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[1,2-B]哒嗪碘化物 在 三正丁胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 15.0h， 以95%的产率得到头孢唑兰
  参考文献：
  名称：

  头孢菌素类抗生素头孢唑仑游离碱的制备和分离工艺改进

  摘要：

  描述了头孢菌素抗生素头孢唑仑的有效合成。本方法不涉及用于分离的色谱纯化，并且是成本有效的并且适合大规模合成。

  DOI：

  10.1021/op900128z

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] BORONIC ACID DERIVATIVES AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'ACIDE BORONIQUE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：REMPEX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2016003929A1

  公开（公告）日：2016-01-07

  Disclosed herein are antimicrobial compounds compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof. Some embodiments relate to boronic acid derivatives and their use as therapeutic agents.

  本文揭示了抗微生物化合物组合物、药物组合物及其使用和制备。一些实施例涉及硼酸衍生物及其作为治疗剂的使用。
• [EN] MACROCYCLIC BROAD SPECTRUM ANTIBIOTICS<br/>[FR] ANTIBIOTIQUES MACROCYCLIQUES À LARGE SPECTRE
  申请人：RQX PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2018149419A1

  公开（公告）日：2018-08-23

  Provided herein are antibacterial compounds, wherein the compounds in some embodiments have broad spectrum bioactivity. In various embodiments, the compounds act by inhibition of bacterial type 1 signal peptidase (SpsB), an essential protein in bacteria. Pharmaceutical compositions and methods for treatment using the compounds described herein are also provided.

  本文提供了抗菌化合物，其中在某些实施例中，这些化合物具有广谱生物活性。在各种实施例中，这些化合物通过抑制细菌类型1信号肽酶（SpsB）发挥作用，这是细菌中的一种必需蛋白质。还提供了使用所述化合物的药物组合物和治疗方法。