奥洛他定 | 113806-05-6

• 物质功能分类: 原料药 - 抗变态反应药 - 抗组胺药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噁庚英
• 中文名称: 奥洛他定
• 中文别名: 盐酸奥洛他定
• 英文名称: olopatadine
• 英文别名: Z-11-(3-dimethylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-2-acetic acid；2-[(11Z)-11-[3-(dimethylazaniumyl)propylidene]-6H-benzo[c][1]benzoxepin-2-yl]acetate
• CAS: 113806-05-6
• 化学式: C₂₁H₂₃NO₃
• 分子量: 337.419
• InChiKey: JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N

物化性质

• 熔点：
  188-189.5°
• 沸点：
  523.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微、加热）、DMSO（轻微）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

奥洛帕达定在肝脏中以非广泛方式进行代谢。根据口服药代动力学研究，人血浆中至少存在6种循环代谢物。在局部眼用奥洛帕达定后，通过黄素单加氧酶（FMO）1和3催化的代谢形成奥洛帕达定N-氧化物，在给药后4小时内在不到一半患者的总血浆中的10%以下可以检测到。单脱甲基奥洛帕达定或N-脱甲基奥洛帕达定是由CYP3A4形成的，可能在极低水平下被检测到。

Olopatadine undergoes hepatic metabolism in a non-extensive manner. Based on oral pharmacokinetic studies, there are at least 6 circulating metabolites in human plasma. Following topical ocular application of olopatadine, olopatadine N-oxide is formed by metabolism catalyzed by flavin-containing monooxygenase (FMO) 1 and 3 and was detected in the plasma after 4 hours post-dosing in less than 10% of the total plasma in half of the patients. Mono-desmethyl olopatadine, or N-desmethyl olopatadine, is formed by CYP3A4 and may be detected in minimal levels.

来源:DrugBank

代谢

奥洛帕达定已知的人类代谢物包括N-单去甲基奥洛帕达定。

Olopatadine has known human metabolites that include N-monodemethylolopatadine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

单去甲基代谢物和N-氧化物代谢物在尿液中以低浓度被检测到。 消除途径：主要通过肾脏排泄。 半衰期：3小时

The mono-desmethyl and the N-oxide metabolites have been detected at low concentrations in the urine. Route of Elimination: Elimination was predominantly through renal excretion. Half Life: 3 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

奥洛他定是一种选择性的组胺H1受体拮抗剂，它与组胺H1受体结合。这阻断了内源性组胺的作用，从而随后导致暂时缓解由组胺引起的负面症状。奥洛他定对α-肾上腺素能受体、多巴胺和毒蕈碱型1和2受体没有影响。

Olopatadine is a selective histamine H1 antagonist that binds to the histamine H1 receptor. This blocks the action of endogenous histamine, which subsequently leads to temporary relief of the negative symptoms brought on by histamine. Olopatadine is devoid of effects on alpha-adrenergic, dopamine and muscarinic type 1 and 2 receptors.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：由于眼内吸收有限，预期奥洛帕坦不会对哺乳婴儿产生任何不良影响。为了显著减少使用眼药水后药物进入母乳的量，应在眼角按压泪囊1分钟或更长时间，然后用吸收性纸巾去除多余的溶液。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Because absorption from the eye is limited, olopatadine would not be expected to cause any adverse effects in breastfed infants. To substantially diminish the amount of drug that reaches the breastmilk after using eye drops, place pressure over the tear duct by the corner of the eye for 1 minute or more, then remove the excess solution with an absorbent tissue. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 暴露途径

奥洛帕达定用于眼科通常不会产生可测量的血浆浓度。

Ophthalmic use of olopatadine usually does not produce measurable plasma concentrations.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 症状

其副作用可能包括头痛（发生率为7%）、灼热和刺痛（5%）、干眼、异物感、结膜炎、睑水肿、瘙痒、乏力、感冒综合征、咽炎、鼻炎、鼻窦炎和味觉异常。[维基百科]

Its side effects may include headaches (7% of occurrence) burning and stinging (5%), dry eye, foreign body sensation, hyperemia, keratitis, lid edema, pruritus, asthenia, cold syndrome, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, and taste perversion. [Wikipedia]

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

在健康受试者中，眼部给予奥洛帕达定的Cmax为1.6 ± 0.9 ng/mL，大约在2.0小时后达到。AUC为9.7 ± 4.4 ngxh/mL。鼻内给予奥洛帕达定的平均绝对生物利用度约为57%。在健康受试者中，鼻内给药后，稳态下的Cmax为6.0 ± 8.99 ng/mL，在每天两次鼻内给药后30分钟到1小时之间达到。平均AUC为66.0 ± 26.8 ng·h/mL。在季节性过敏性鼻炎患者中，稳态下的Cmax为23.3 ± 6.2 ng/mL，在给药后15分钟到2小时之间达到，平均AUC为78.0 ± 13.9 ng·h/mL。

Ocular administration of olopatadine in healthy subjects resulted in the Cmax of 1.6 ± 0.9 ng/mL, which was reached after about 2.0 hours. The AUC was 9.7 ± 4.4 ngxh/mL. The average absolute bioavaiability of intranasal olopatadine is about 57%. Following intranasal administration in healthy subjects, the Cmax of 6.0 ± 8.99 ng/mL at steady-state was reached between 30 minutes to 1 hour after twice daily intranasal administration. The average AUC was 66.0 ± 26.8 ng·h/mL. In patients with seasonal allergic rhinitis, the Cmax of 23.3 ± 6.2 ng/mL at steady-state was reached between 15 minutes and 2 hours post-dosing and the average AUC was 78.0 ± 13.9 ng·h/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

奥洛他丁主要通过尿液排泄。口服给药后，约70%和17%的总剂量分别从尿液和粪便中回收。

Olopatadine is mainly eliminated through urinary excretion. Following oral administration, about 70% and 17% of the total dose was recovered in the urine and feces, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

在一项开放标签研究中，由健康的华人受试者接受奥洛他定的口服给药，平均表观分布容积为133.83升。

In an open-label study consisting of healthy Chinese subjects receiving oral administration of olopatadine, the mean apparent volume of distribution was 133.83 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

在一项开放标签研究中，由接受奥洛他定的口服给药的健康中国受试者组成，平均表观口服清除率（CL/F）为23.45升/小时。

In an open-label study consisting of healthy Chinese subjects receiving oral administration of olopatadine, the mean apparent oral clearance (CL/F) was 23.45 L/h.

来源:DrugBank

制备方法与用途

概述

奥洛他定是一种选择性二苯并氧杂环庚三烯-2-乙酸类组胺H1受体拮抗剂及肥大细胞稳定剂，能够抑制速激肽及其他化学递质（如组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等）的释放。临床用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、伴有瘙痒症状的皮肤疾病（湿疹、多形性渗出性红斑等）和哮喘。

药理作用

奥洛他定是一种相对选择性的H1受体拮抗药及肥大细胞膜稳定药。它可以稳定肥大细胞膜，抑制炎症细胞因子和化学介质释放，并拮抗组胺H1受体，从而抑制血管扩张和局部水肿，减少花生四烯酸的释放，干扰磷脂酶A2活性，减轻变态反应引起的血管通透性增加、炎性渗出和水肿等。然而，对5-羟色胺或血小板激活因子所致的血管通透性改变效果不明显。

用途

奥洛他定用于治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、荨麻疹、伴有瘙痒症状的皮肤疾病（湿疹、多形性渗出性红斑等）和哮喘。

不良反应

已有报告称，用药后头痛的发生率为7%。其他不良反应包括乏力、视物模糊、烧灼或刺痛感、感冒综合征、眼干、异物感、充血、过敏、角膜炎、眼睑水肿、恶心、咽炎、瘙痒、鼻炎、鼻窦炎及味觉倒错等，这些不良反应的发生率小于5%。相当一部分的不良反应和疾病本身的症状相似。

药代动力学

健康成人以5 mg、10 mg、20 mg、40 mg 和80 mg 剂量单次口服奥洛他定后，服药后血药浓度迅速上升，给药后约1小时达到最高血药浓度（Cmax），分别为107.7 ng/ml、191.8 ng/ml、324.4 ng/ml、882.6 ng/ml 和1712 ng/ml。达到Cmax后呈二室性消除，半衰期为7.13～9.36小时。健康成人每天两次服用10 mg剂量的奥洛他定6天后，在第4天时血药浓度达到稳定状态，Cmax为单次给药的1.14倍。

肾病患者早餐后一次口服奥洛他定10 mg，服药后1.0～8.0小时后达到最高血药浓度。与健康成人相比，肾功能低下的患者的Cmax是健康成人的2.3倍，AUC是健康成人的8倍。

大鼠口服本品后，脑内药物浓度最低，消化管、肝脏、肾脏及膀胱中的药物浓度较血浆中高。

奥洛他定主要经肾脏排泄。尿中原型的排泄率高达53%～73%，还有少量N-氧化物和N-单脱甲基物代谢物，约占1%～7%。因本品主要通过消化道吸收，多以原型经肾脏排出体外，所以不易与其它有代谢的药物发生相互作用。

禁忌

对本品过敏者禁用。

有关奥洛他定的概述、用途、禁忌、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-02）

注意事项

1. 长期服用类固醇的患者，联用本品时需减量，并应在严格管理下缓慢减量。
2. 季节性过敏性鼻炎患者应在疾病多发季节开始前服用本品，持续至多发季节结束。
3. 服用本品无效的患者，不能盲目及长期地服用本品。
4. FDA对本药的妊娠安全性分级为C级。

用法用量

1. 口服：通常成人一次5 mg，一日2次（早晚各1次），可根据年龄及症状酌情增减剂量。
2. 滴眼：推荐剂量为患眼每次1～2滴，每日2次（应间隔6～8小时），6周为一疗程。
3. 喷鼻：每鼻孔喷2下，一日2次。

规格

片剂：5 mg。滴眼液：5 ml：5 mg。喷鼻剂：665 μg/喷。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥洛他定 在 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 以11%的产率得到奥洛他定甲醇
  参考文献：
  名称：

  11-（氨基亚烷基）-6,11-二氢二苯并[b，e] oxepin衍生物的合成及抗过敏活性。

  摘要：

  合成了一系列新的11-取代的6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂环丁-2-羧酸衍生物，并证明它们是口服活性抗过敏药。这些化合物在结构上与1（KW-4994）有关，我们之前已经报道它们是一种新的抗过敏药。合成的大多数化合物对大鼠48 h同源被动皮肤过敏反应（PCA）和豚鼠IgG1介导的支气管收缩均具有有效的抑制作用。此外，在二苯并[b，e]氧杂环丁烷环系统2位上具有末端羧基的化合物对特定[3H]吡拉明与豚鼠小脑组胺H1受体的结合表现出抑制作用，而对特定[3 3H] QNB与大鼠纹状体毒蕈碱乙酰胆碱M1受体结合。结构-活性关系研究表明，增强抗过敏活性需要以下关键元素：（1）3-（二甲基氨基）亚丙基作为侧链的11位，（2）末端羧基位于2-位（3）二苯并二环系统。在合成的化合物中，选择（Z）-11- [3-（二甲基氨基）亚丙基] -6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂环丁-2-乙酸盐酸盐（16）进行进

  DOI：

  10.1021/jm00089a020
• 作为产物：
  描述：

  奥洛他定丁酯 在 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 水 、 甲苯 、 丙酮 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 奥洛他定
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLOPATADINE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'OLOPATADINE

  摘要：

  公开号：

  WO2010121877A3
• 作为试剂：
  描述：

  、 、 奥洛他定 、 盐酸1,4-二恶烷 在 水 、 甲醇 、 ( 5 ) 、 奥洛他定 、 异丙醇 、 ( 6 ) 、 ( 7 ) 作用下， 反应 20.0h， 以to give olopatadine hydrochloride as a white powder (about 4.1 g: yield 54.7%)的产率得到盐酸奥洛他定
  参考文献：
  名称：

  OPHTHALMIC PERCUTANEOUS ABSORPTION TYPE PREPARATION

  摘要：

  本发明提供了一种眼科经皮吸收型制剂，含有眼科药物和血管收缩剂，可以通过在眼睑皮肤表面施用，增加经过眼睑转移的眼科药物量，特别是转移到眼部的局部区域，如结膜、泪液、房水、角膜等前段眼部。

  公开号：

  US20090318422A1

文献信息

• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。
• SUBSTITUTED INDOLES
  申请人：Gant Thomas G.

  公开号：US20090191183A1

  公开（公告）日：2009-07-30

  Disclosed herein are substituted indole cysteinyl leukotriene receptor modulators of Formula I, process of preparation thereof, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use thereof.

  本文揭示了Formula I的替代吲哚半胱氨酸白三烯受体调节剂，其制备方法，药物组合物以及使用方法。
• [EN] N-PYRAZOLYL CARBOXAMIDES AS CRAC CHANNEL INHIBITORS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-PYRAZOLYL EN TANT QU'INHIBITEURS DU CANAL CRAC
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2010122089A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The present invention relates to amide compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds and to their use in the treatment of disorders, conditions or disorders such as allergic disorders, inflammatory disorders and disorders of the immune system.

  本发明涉及酰胺化合物，其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗过敏性疾病、炎症性疾病和免疫系统疾病等疾病、状况或障碍中的应用。
• New CRTh2 antagonists
  申请人：Almirall, S.A.

  公开号：EP2548876A1

  公开（公告）日：2013-01-23

  The present invention relates to compounds of formula (I), to the process for preparing such compounds and to their use in the treatment of a pathological condition or disease susceptible to amelioration by CRTh2 antagonist activity.

  本发明涉及式(I)的化合物，制备这种化合物的方法以及它们在治疗病理状况或疾病中的应用，该病理状况或疾病容易通过CRTh2拮抗活性得到改善。
• TROPAN COMPOUND
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP1785421A1

  公开（公告）日：2007-05-16

  The conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation have been considered to have the possibility of aggravating dysuria associated with prostatic hyperplasia mediated by blood, and it has been demanded that the conventional anticholinergic drugs for administration through inhalation will have to show reduced side effects or adverse ractions. The present invention relates to a compound represented by the general formula (I): (wherein A represents; and R1, R2, R3 and R1 each a hydrogen atom or a substituent; R5 is a substituent; X- is an anion;the symbol: denotes an exo-form or endo-form, or their mixture), its salt or solvation product thereof. They are useful as a prophylactic and/or therapeutic agent with reduced side effects or adverse reactions for the diseases mediated by the muscarinic receptor.

  传统的抗胆碱药物通过吸入给药被认为可能加重与前列腺增生相关的排尿困难，并要求传统的抗胆碱药物通过吸入给药必须显示减少副作用或不良反应。 本发明涉及一种由通式（I）表示的化合物： （其中A代表; 和R1、R2、R3和R1分别是氢原子或取代基; R5是取代基; X-是阴离子;符号: 表示外向型或内向型，或它们的混合物），其盐或溶剂化产物。它们可用作通过胆碱受体介导的疾病的预防和/或治疗剂，具有减少副作用或不良反应。