(1S，2R)-2-[[(1S)-1-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]羰基]环己烷甲酸 | 1432500-66-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异吲哚及其衍生物
• 中文名称: (1S，2R)-2-[[(1S)-1-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]羰基]环己烷甲酸
• 英文名称: (1S,2R)-2-[(1S)-1-[(1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2 carbonyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
• 英文别名: (1s,2r)-2-{[(1s)-1-[(1,3-Dioxo-1,3-Dihydro-2h-Isoindol-2-Yl)methyl]-3,4-Dihydroisoquinolin-2(1h)-Yl]carbonyl}cyclohexanecarboxylic Acid；(1S,2R)-2-[(1S)-1-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
• CAS: 1432500-66-7
• 化学式: C₂₆H₂₆N₂O₅
• 分子量: 446.503
• InChiKey: LNENLABLFGGAFF-BHIFYINESA-N

物化性质

• 沸点：
  693.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.354±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：40mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  95
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

ML334 (LH601A) 是一种有效的、细胞可渗透的 NRF2 激活剂，通过抑制 Keap1-NRF2 蛋白质相互作用来发挥作用。ML334 以 Kd 值为 1 μM 结合 Keap1 Kelch 域。该化合物刺激 NRF2 表达和核易位，并诱导抗氧化反应元件 (ARE) 活性。

靶点

• Ki: 1 μM (Keap1)

体外研究

ML334 (LH601A；50-100 µM；6-16 小时；HEK293 细胞) 处理可以增加 NQO1 和 TRX1 mRNA 的表达，分别为 2 至 3 倍（在 6 小时和 16 小时时）。同时，在 6 小时时 ML334 还能增强 HO-1 mRNA 表达，增幅为 4 到 7 倍；而在 16 小时时的增幅较小。

ML334 (LH601A；50-100 µM；16 小时；HEK293 细胞) 处理可以诱导 HEK293 细胞中 HO-1 和 TRX1 蛋白的表达。在 HEK293 细胞中，ML334 促进 NRF2 表达和核易位。

RT-PCR

参数	值
细胞系	HEK293 细胞
浓度	50 μM 或 100 µM
孵育时间	6 小时，16 小时
结果	NQO1 和 TRX1 mRNA 的表达分别增加了2到3倍；HO-1 mRNA 在6小时时的表达增加4至7倍。

Western Blot 分析

参数	值
细胞系	HEK293 细胞
浓度	50 μM 或 100 µM
孵育时间	16 小时
结果	HO-1 和 TRX1 蛋白在16小时时的表达增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S，2R)-2-[[(1S)-1-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]羰基]环己烷甲酸 在 肼 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  DIRECT INHIBITORS OF KEAP1-NRF2 INTERACTION AS ANTIOXIDANT INFLAMMATION MODULATORS

  摘要：

  通过高通量筛选和引物开发的方法，识别化合物作为Keap1-Nrf2相互作用的直接抑制剂。Keap1-Nrf2相互作用的直接抑制剂比现有的间接抑制剂更具特异性，不受各种不良影响，并且是化学预防和治疗各种涉及氧化应激和/或炎症的疾病或症状的潜在药物候选者，包括但不限于癌症、糖尿病、阿尔茨海默病和帕金森病。还公开了识别新化合物以及使用所识别的新化合物或含有这些化合物的组合物来预防或治疗与Keap1-Nrf2相互作用活性相关的疾病或症状的方法。

  公开号：

  US20180148408A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-(+)-2-氧代-4-苯基-3-恶唑烷乙酸 在 氯化亚砜 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 1-丙基磷酸酐 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三苯基膦 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 144.0h， 生成 (1S，2R)-2-[[(1S)-1-[(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基]羰基]环己烷甲酸
  参考文献：
  名称：

  Nrf2-Keap1复合体直接抑制剂周围的结合模式和结构-活性关系。

  摘要：

  与（1 S，2 R）-2-[（1 S）-1-[（1,3-dioxo-2,3 ）共结晶的类Kelch ECH相关蛋白（Keap1）的X射线晶体结构获得了[二氢-1 H-异吲哚-2-基）甲基] -1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]环己烷-1-羧酸（化合物（S，R，S）-1 a） 。这种X射线晶体结构为命中化合物（S，R，S）-1 a的真正结合模式提供了突破性的实验证据，因为发现配体方向不同于初始对接模型，该对接模型可在项目开始时使用。对这种结合模式的晶体学解释有助于更有效和有效地集中和推动药物设计过程。

  DOI：

  10.1002/cmdc.201300525

文献信息

• [EN] DIRECT INHIBITORS OF KEAP1-NRF2 INTERACTION AS ANTIOXIDANT INFLAMMATION MODULATORS<br/>[FR] INHIBITEURS DIRECTS DE L'INTERACTION KEAP1-NRF2 EN TANT QUE MODULATEURS DE L'INFLAMMATION PAR ANTI-OXYDANT
  申请人：UNIV RUTGERS

  公开号：WO2013067036A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  A method of identifying compounds as direct inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction through high-throughput screening and lead development. The direct inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction are more specific and free of various undesirable effects than existing indirect inhibitors, and are potential drug candidates of chemopreventive and therapeutic agents for treatment of various diseases or conditions involving oxidative stress and/or inflammation, including but not limited to cancers, diabetes, Alzheimer's, and Parkinson's. Novel compounds are identified and methods of preventing or treating diseases or conditions related to Keapl-Nrf2 interaction activity by use of the novel compounds identified or compositions containing such compounds are also disclosed.

  一种通过高通量筛选和引物开发将化合物识别为直接抑制Keap1-Nrf2相互作用的方法。Keap1-Nrf2相互作用的直接抑制剂比现有的间接抑制剂更具特异性，且不受各种不良效应的影响，是潜在的化学预防和治疗剂的候选药物，可用于治疗涉及氧化应激和/或炎症的各种疾病或病症，包括但不限于癌症、糖尿病、阿尔茨海默病和帕金森病。还披露了识别新化合物和利用所识别的新化合物或含有这些化合物的组合物预防或治疗与Keap1-Nrf2相互作用活性相关的疾病或病症的方法。
• Direct inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators
  申请人：Rutgers, The State University of New Jersey

  公开号：US10106502B2

  公开（公告）日：2018-10-23

  A method of identifying compounds as direct inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction through high-throughput screening and lead development. The direct inhibitors of Keap1-Nrf2 interaction are more specific and free of various undesirable effects than existing indirect inhibitors, and are potential drug candidates of chemopreventive and therapeutic agents for treatment of various diseases or conditions involving oxidative stress and/or inflammation, including but not limited to cancers, diabetes, Alzheimer's, and Parkinson's. Novel compounds are identified and methods of preventing or treating diseases or conditions related to Keap1-Nrf2 interaction activity by use of the novel compounds identified or compositions containing such compounds are also disclosed.

  一种通过高通量筛选和先导化合物开发来确定作为 Keap1-Nrf2 相互作用直接抑制剂的化合物的方法。与现有的间接抑制剂相比，Keap1-Nrf2 相互作用的直接抑制剂更具特异性且无各种不良反应，是潜在的化学预防和治疗候选药物，可用于治疗涉及氧化应激和/或炎症的各种疾病或病症，包括但不限于癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症。本文鉴定了新型化合物，还公开了通过使用鉴定的新型化合物或含有此类化合物的组合物预防或治疗与Keap1-Nrf2相互作用活性有关的疾病或病症的方法。
• A Comparative Assessment Study of Known Small-Molecule Keap1−Nrf2 Protein–Protein Interaction Inhibitors: Chemical Synthesis, Binding Properties, and Cellular Activity
  作者：Kim T. Tran、Jakob S. Pallesen、Sara M. Ø. Solbak、Dilip Narayanan、Amina Baig、Jie Zang、Alejandro Aguayo-Orozco、Rosa M. C. Carmona、Anthony D. Garcia、Anders Bach

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00723

  日期：2019.9.12

  Inhibiting the protein-protein interaction (PPI) between the transcription factor Nrf2 and its repressor protein Keap1 has emerged as a promising strategy to target oxidative stress in diseases, including central nervous system (CNS) disorders. Numerous non-covalent small-molecule Keap1-Nrf2 PPI inhibitors have been reported to date, but many feature suboptimal physicochemical properties for permeating the blood brain barrier, while others contain problematic structural moieties. Here, we present the first side-by-side assessment of all reported Keap1-Nrf2 PPI inhibitor classes using fluorescence polarization, thermal shift assay, and surface plasmon resonance-and further evaluate the compounds in an NQO1 induction cell assay and in counter tests for nonspecific activities. Surprisingly, half of the compounds were inactive or deviated substantially from reported activities, while we confirm the cross-assay activities for others. Through this study, we have identified the most promising Keap1-Nrf2 inhibitors that can serve as pharmacological probes or starting points for developing CNS-active Keap1 inhibitors.
• Discovery of a small-molecule inhibitor and cellular probe of Keap1–Nrf2 protein–protein interaction
  作者：Longqin Hu、Sadagopan Magesh、Lin Chen、Lili Wang、Timothy A. Lewis、Yu Chen、Carol Khodier、Daigo Inoyama、Lesa J. Beamer、Thomas J. Emge、Jian Shen、John E. Kerrigan、Ah-Ng Tony Kong、Sivaraman Dandapani、Michelle Palmer、Stuart L. Schreiber、Benito Munoz

  DOI：10.1016/j.bmcl.2013.03.013

  日期：2013.5

  A high-throughput screen (HTS) of the MLPCN library using a homogenous fluorescence polarization assay identified a small molecule as a first-in-class direct inhibitor of Keap1-Nrf2 protein protein interaction. The HTS hit has three chiral centers; a combination of flash and chiral chromatographic separation demonstrated that Keap1-binding activity resides predominantly in one stereoisomer (SRS)-5 designated as ML334 (LH601A), which is at least 100x more potent than the other stereoisomers. The stereochemistry of the four cis isomers was assigned using X-ray crystallography and confirmed using stereospecific synthesis. (SRS)-5 is functionally active in both an ARE gene reporter assay and an Nrf2 nuclear translocation assay. The stereospecific nature of binding between (SRS)-5 and Keap1 as well as the preliminary but tractable structure activity relationships support its use as a lead for our ongoing optimization (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US20140256767A1
  申请人：——

  公开号：US20140256767A1

  公开（公告）日：2014-09-11