(24R)-1(alpha),24,25-三羟基维他命 D3* | 56142-94-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: (24R)-1(alpha),24,25-三羟基维他命 D3*
• 中文别名: (24R)-1(alpha),24,25-三羟基维他命D3*；1,4,6-三甲基萘
• 英文名称: 1α,24(R),25-trihydroxyvitamin D₃
• 英文别名: (1alpha,24R,25)-trihydroxy-Vitamin D3；Calcitetrol；(1R,3S,5Z)-5-[(2E)-2-[(1R,3aS,7aR)-1-[(2R,5R)-5,6-dihydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol
• CAS: 56142-94-0
• 化学式: C₂₇H₄₄O₄
• 分子量: 432.644
• InChiKey: WFZKUWGUJVKMHC-UKBUZQLGSA-N

物化性质

• 沸点：
  607.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.10±0.1 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.78
• 拓扑面积：
  80.9
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 安全说明：
  S36/37,S45
• 危险类别码：
  R23/24/25,R63
• 危险品运输编号：
  UN2811 6.1/PG 2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (24R)-1(alpha),24,25-三羟基维他命 D3* 、 氢(+1)阳离子 、 氧气 、 [2Fe-2S]¹⁺ 生成 1,25-二羟基-24-氧代-维他命D3 、 水 、 [2Fe-2S]²⁺
  参考文献：
  名称：

  涉及维生素D活化和失活的酶。

  摘要：

  已显示六种细胞色素P450（CYP）亚型可羟化维生素D。其中四个，CYP27A1，CYP2R1，CYP3A4和CYP2J3，是参与活化第一步的维生素D 25-羟化酶的候选物。高度管制的肾脏酶25-羟基维生素D-1α-羟化酶包含CYP27B1成分，该成分完成了向激素形式1α，25-二羟基维生素D（3）的激活途径。从1alpha，25-（OH）（2）D（3）到钙柠檬酸的五步失活途径归因于单个多功能CYP CYP24A1，它通过1alpha，25在维生素D目标细胞中转录诱导-（OH）（2）D（3）。根据其他CYP的排列和晶体结构，已经生成了维生素D相关CYP的同源性模型。

  DOI：

  10.1016/j.tibs.2004.10.005
• 作为产物：
  描述：

  (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1R,4R)-4,5-dihydroxy-1,5-dimethylhexyl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ol 在 正丁基锂 、 四丙基高钌酸铵 、 对甲苯磺酸 、 N-甲基吗啉氧化物 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 生成 (24R)-1(alpha),24,25-三羟基维他命 D3*
  参考文献：
  名称：

  CYP27B1化学合成侧链羟基化维生素D3衍生物及其代谢

  摘要：

  研究了 CYP27B1在一系列侧链羟基化 D 3衍生物的 C1 羟基化中的作用。我们发现与相应的S非对映异构体相比，24 R和 26 R代谢物在 C1 处被 CYP27B1 更有效地羟基化。然而，CYP27B1 对 23-羟基化衍生物的任何一种非对映异构体几乎没有表现出活性。这是第一份表明 CYP27B1 代谢 26-羟基化 D 3，将 25,26D 3转化为相应的 1α-羟基化化合物 1,25,26D 3的报告。

  DOI：

  10.1002/cbic.202100250

文献信息

• Metabolism of substrates incorporated into phospholipid vesicles by mouse 25-hydroxyvitamin D3 1α-hydroxylase (CYP27B1)
  作者：Edith K.Y. Tang、Kimberley J.Q. Voo、Minh N. Nguyen、Robert C. Tuckey

  DOI：10.1016/j.jsbmb.2010.02.022

  日期：2010.4

  1α-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin D3 to 1α,25-dihydroxyvitamin D3, the hormonally active form of vitamin D3. To further characterize mouse CYP27B1, it was expressed in Escherichia coli, purified and its activity measured on substrates incorporated into phospholipid vesicles, which served as a model of the inner mitochondrial membrane. 25-Hydroxyvitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D2 in vesicles underwent

  CYP27B1催化25-羟基维生素D3的1α-羟基化为1α，25-二羟基维生素D3（维生素D3的激素活性形式）。为了进一步表征小鼠CYP27B1，它在大肠杆菌中表达，纯化并在掺入磷脂囊泡的底物上测量了其活性，磷脂囊泡是内部线粒体膜的模型。囊泡中的25-羟基维生素D3和25-羟基维生素D2以相似的动力学经历1α-羟基化，催化速率常数（k cat）分别为41和48 mol / min / mol P450，而K m值为5.9和4.6 mmol / min mol的磷脂分别。当膜中底物浓度大于K的4倍时，CYP27B1显示出抑制作用m，与25-羟基维生素D2相比，使用25-羟基维生素D3更明显。由二油酰基磷脂酰胆碱和心磷脂制备的囊泡中的催化效率高于二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱囊泡。CYP27B1也催化与囊泡相关的24 R的1α-羟基化，25-二羟基维生素D3和20-羟基维生素D3以及1α-羟基维生素D
• Stereoselective Convergent Synthesis of 24,25-Dihydroxyvitamin D3 Metabolites: A Practical Approach
  作者：José Pérez Sestelo、Iván Cornella、Olga de Uña、Antonio Mouriño、Luis A. Sarandeses

  DOI：10.1002/1521-3765(20020617)8:12<2747::aid-chem2747>3.0.co;2-j

  日期：2002.6.17

  Vitamin D3 active metabolites 24R,25-(OH)2-D3, 24S,25-(OH)2-D3, and 1 alpha, 24R,25-(OH)3-D3 were synthesized by a convergent and stereoselective approach. In the synthetic route, the stereogenic center at C-24 was generated through ultrasonically induced aqueous conjugate addition of iodide 6 to Seebach's dioxolanone 5, and the vitamin D triene system was constructed using the Lythgoe approach. The

  维生素D3活性代谢产物24R，25-（OH）2-D3、24S，25-（OH）2-D3和1 alpha，24R，25-（OH）3-D3通过聚合和立体选择性方法合成。在合成路线中，C-24的立体定位中心是通过将碘化物6超声诱导的水性共轭物加到Seebach's dioxolanone 5中而产生的，而维生素D三烯系统是用Lythgoe方法构建的。合成既短（从碘化物6到七个步骤），又很有效（总收率32-40％），可制备大量代谢物，并提供锌-铜促进的高度立体选择性反应的新实例夫妇在水性介质中。
• Synthesis of active forms of vitamin D. VIII. Synthesis of (24R)- and (24S)-1.ALPHA.,24,25-trihydroxyvitamin D3.
  作者：NOBUO IKEKAWA、MASUO MORISAKI、NAOYUKI KOIZUMI、YOSHINORI KATO、TORU TAKESHITA

  DOI：10.1248/cpb.23.695

  日期：——

  24ξ, 25-Dihydroxycholesterol was converted, through 1, 4, 6-trien-3-one and its 1α, 2α-epoxide, into 1α, 24ξ, 25-trihydroxycholesterol. After resolution of C-24 epimers and determining their configurations, both isomers were led to [24R]- and [24S]-1α, 24, 25-trihydroxyvitamin D3 by bromination, dehydrobromination and ultraviolet-irradiation.

  24ξ，25-二羟基胆固醇通过 1，4，6-三烯-3-酮及其 1α，2α-环氧化物转化为 1α，24ξ，25-三羟基胆固醇。通过溴化、脱氢溴化和紫外线照射，在解析 C-24 表聚物并确定其构型后，这两种异构体被转化为 [24R]-和 [24S]-1α，24，25-三羟维生素 D3。
• Frontiers in Bioscience 10, 119-134, January 1, 2005
  作者：Toshiyuki Sakaki

  DOI：10.2741/1514

  日期：——

  vitamin D3 by the reconstituted system, CYP27A1 surprisingly produced at least seven forms of minor metabolites including 1alpha,25(OH)2D3 in addition to the major metabolite 25(OH)D3. These results indicated that human CYP27A1 catalyzes multiple reactions involved in the vitamin D3 metabolism. In contrast, CYP27B1 only catalyzes the hydroxylation at C-1alpha position of 25(OH)D3 and 24R,25(OH)2D3. Enzymatic

  维生素D3 25-羟化酶（CYP27A1），25-羟维生素D3 1alpha-羟化酶（CYP27B1）和1alpha，25-二羟维生素D3 24-羟化酶（CYP24A1）是细胞色素P450超家族的成员，也是维生素D3代谢的关键酶。使用大肠杆菌中的异源表达，最近对P450的酶学性质进行了详细研究。通过重构系统分析维生素D3的代谢物后，CYP27A1令人惊讶地产生了至少7种形式的次要代谢物，除了主要的代谢物25（OH）D3之外还包括1alpha，25（OH）2D3。这些结果表明人CYP27A1催化参与维生素D3代谢的多种反应。相反，CYP27B1仅催化25（OH）D3和24R，25（OH）2D3的C-1alpha位置处的羟基化。关于CYP27B1底物特异性的酶研究表明，CYP27B1的1α-羟化酶活性需要维生素D3的25-羟基存在，并被24-羟基增强，而23-羟基的存在则大大降低了活性。在I型
• Single A326G mutation converts human CYP24A1 from 25-OH-D ₃ -24-hydroxylase into -23-hydroxylase, generating 1α,25-(OH) ₂ D ₃ -26,23-lactone
  作者：David E. Prosser、Martin Kaufmann、Brendan O'Leary、Valarie Byford、Glenville Jones

  DOI：10.1073/pnas.0702093104

  日期：2007.7.31

  Studies of 25-hydroxyvitamin D ₃ -24-hydroxylase (CYP24A1) have demonstrated that it is a bifunctional enzyme capable of the 24-hydroxylation of 1α,25-(OH) ₂ D ₃ , leading to the excretory form, calcitroic acid, and 23-hydroxylation, culminating in 1α,25-(OH) ₂ D ₃ -26,23-lactone. The degree to which CYP24A1 performs either 23- or 24-hydroxylation is species-dependent. In this paper, we show that the human enzyme that predominantly 24-hydroxylates its substrate differs from the opossum enzyme that 23-hydroxylates it at only a limited number of amino acid residues. Mutagenesis of the human form at a single substrate-binding residue (A326G) dramatically changes the regioselectivity of the enzyme from a 24-hydroxylase to a 23-hydroxylase, whereas other modifications have no effect. Ala-326 is located in the I-helix, close to the terminus of the docked 25-hydroxylated side chain in a CYP24A1 homology model, a result that we interpret indicates that substitution of a glycine at 326 provides extra space for the side chain of the substrate to move deeper into the pocket and place it in a optimal stereochemical position for 23-hydroxylation. We discuss the physiological ramifications of these results for species possessing the A326G substitution, as well as implications for optimal vitamin D analog design.

  对25-羟基维生素D3-24-羟化酶（CYP24A1）的研究表明，它是一种具有双重功能的酶，能够对1α，25-（OH）2D3进行24-羟基化，形成排泄形式的钙三酸，以及23-羟基化，最终形成1α，25-（OH）2D3-26,23-内酯。CYP24A1执行23-或24-羟基化的程度因物种而异。在本文中，我们展示了主要对其底物进行24-羟基化的人类酶与仅在有限数量的氨基酸残基上对其进行23-羟基化的负鼠酶有所不同。通过对人类形式的单个底物结合残基（A326G）进行突变，可以将酶的区域选择性从24-羟基化酶显著地改变为23-羟基化酶，而其他修饰则没有影响。Ala-326位于I-螺旋中，靠近CYP24A1同源模型中停靠的25-羟基化侧链的末端，我们解释这个结果表明在326处替换甘氨酸提供了额外的空间，使底物的侧链更深地进入袋中，并将其放置在最佳立体化学位置进行23-羟基化。我们讨论了这些结果对具有A326G突变的物种的生理影响，以及对最佳维生素D类似物设计的影响。