(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺 | 925701-49-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻喃类
• 中文名称: (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺
• 中文别名: KU60019抑制剂；KU-60019;(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺；ATM激酶抑制剂(KU-60019)
• 英文名称: KU-60019
• 英文别名: 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-N-[5-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)-9H-thioxanthen-2-yl]acetamide
• CAS: 925701-49-1
• 化学式: C₃₀H₃₃N₃O₅S
• 分子量: 547.675
• InChiKey: SCELLOWTHJGVIC-BGYRXZFFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.314
• 溶解度：
  DMSO 中≥27.4 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥51.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

KU-60019 是改进的 KU-55933 类似物，对 ATM 的 IC50 值为 6.3 nM。与作用于 DNA-PK 和 ATR 比较，其选择性分别高 270 倍和 1600 倍，是高效的放射增敏剂。

体外研究

相较于 KU-55933 对 ATM 的 IC50 值为 13 nM，KU-60019 是一种改进的 ATM 激酶水溶性抑制剂，IC50 值为 6.3 nM。它对 DNA-PKcs 和 ATR 几乎没有活性，IC50 分别为 1.7 μM 和 >10 μM，并且在其他 229 种蛋白激酶（如 PI3K、mTOR/FKBP12）上也没有表现活性。在人胶质瘤 U87 和 U1242 细胞中，KU-60019 能显著阻断放射诱导的 p53、γ-H2AX 和 CHK2 的磷酸化，其效果比 KU-55933 强 3 到 10 倍。1 μM KU-60019 可以显著降低 p53(S15) 磷酸化达 70% 以上，而 ~10 μM 的 KU-55933 才能达到相同效果。KU-60019 能有效使胶质瘤细胞放射敏感化，按 1 μM 和 10 μM 处理时，剂量增强比分别为 1.7 和 4.4，同时也使正常成纤维细胞而非 A-T 成纤维细胞变得放射敏感。3 μM KU-60019 能抑制基本和胰岛素诱导的 AKT S473 磷酸化，分别达 70% 和约 50%，并且完全降低放射诱导的 AKT 磷酸化使其低于对照组水平。KU-60019 的作用在胶质瘤细胞系和正常成纤维细胞中观察到，但未在 A-T(h-TERT) 细胞中出现。其效果可以被磷酸酶抑制剂 okadaic acid 有效抑制，表明 ATM 激酶在调节 AKT 磷酸化方面起关键作用。

与抑制促生存的 AKT 信号相一致，3 μM KU-60019 显著抑制人胶质瘤 U87 细胞的迁移和入侵，抑制分别超过 70% 和约 60%，也在 U1242 细胞中观察到类似效果，抑制分别超过 50% 和约 60%。

体内研究

在原位胶质瘤 U1242/luc-GFP 异种移植模型中，KU-60019 结合放疗显著提高了小鼠的生存率，比单独使用 KU-60019、放疗或未治疗组效果更好。此外，p53 突变型胶质瘤对 KU-60019 放射增敏更为敏感，相比之下野生型胶质瘤则不然。

特征

KU-60019 是 KU-55933 的改进类似物，能更有效地阻断 ATM 调节的 DDR 活动。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  氯乙酰氯 、 2-(7-amino-9H-thioxanthen-4-yl)-6-morpholin-4-yl-pyran-4-one 、 cis-2,6-dimethylmorpholine 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  ATM INHIBITOR

  摘要：

  公式(I)的化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，以及它们在治疗通过抑制ATM改善的疾病中的用途。

  公开号：

  US20070049588A1

文献信息

• [EN] IMIDAZOLONYLQUINOLINE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOLONYLQUINOLINE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2020193660A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The present invention relates to atropisomers, solid forms, salt forms and deuterated derivatives of the ATM inhibitor 8-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(3-fluoro-5-methoxy- pyridin-4-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one as well as compositions thereof. The stable atropisomers do not interconvert and are represented by the following formulae: Compound1, Compound2

  本发明涉及ATM抑制剂8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮的异构体、固态形式、盐形式和氘代衍生物，以及其组合物。稳定的异构体不会相互转化，由以下式表示：化合物1，化合物2。
• IMIDAZOLONYLQUINOLINES AND THE USE THEREOF AS ATM KINASE INHIBITORS
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20180072715A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  Compounds of the formula (I), which are ATM kinase inhibitors and can be employed, inter alia, for the treatment of cancer.

  式(I)的化合物是ATM激酶抑制剂，可用于治疗癌症。
• ATM INHIBITOR
  申请人：Smith Cameron Murray Graeme

  公开号：US20070049588A1

  公开（公告）日：2007-03-01

  A compound of formula (I): and isomers, salts, solvates, chemically protected forms, and prodrugs thereof, and their use in treating diseases ameliorated by the inhibition of ATM.

  公式(I)的化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，以及它们在治疗通过抑制ATM改善的疾病中的用途。
• A SYNTHETIC LETHAL DRUG COMBINATION FOR TREATING RENAL CELL CARCINOMA
  申请人：COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES

  公开号：EP3144014A1

  公开（公告）日：2017-03-22

  The present invention pertains to a novel treatment of renal cell carcinoma and other a solid tumors which harbor a VHL inactivation, based on the combination of a first agent inhibiting a protein kinase CK2 (CK2) and a second agent inhibiting an Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) kinase.

  本发明涉及一种治疗肾细胞癌和其他携带 VHL 失活的实体瘤的新方法，该方法基于抑制蛋白激酶 CK2（CK2）的第一种药物和抑制共济失调性远端连 锁病突变（ATM）激酶的第二种药物的组合。
• Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
  申请人：Signal Pharmaceuticals, LLC

  公开号：US10004735B2

  公开（公告）日：2018-06-26

  Provided herein are methods for treating or preventing a cancer, comprising administering an effective amount of a TOR kinase inhibitor and an effective amount a second active agent to a patient having a cancer.

  本文提供了治疗或预防癌症的方法，包括向癌症患者施用有效量的 TOR 激酶抑制剂和有效量的第二种活性剂。