(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺 | 925701-49-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - DNA损伤(DNA Damage)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并噻喃类
• 中文名称: (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺
• 中文别名: KU60019抑制剂；KU-60019;(2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺；ATM激酶抑制剂(KU-60019)
• 英文名称: KU-60019
• 英文别名: 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-N-[5-(6-morpholin-4-yl-4-oxopyran-2-yl)-9H-thioxanthen-2-yl]acetamide
• CAS: 925701-49-1
• 化学式: C₃₀H₃₃N₃O₅S
• 分子量: 547.675
• InChiKey: SCELLOWTHJGVIC-BGYRXZFFSA-N

物化性质

• 密度：
  1.314
• 溶解度：
  DMSO 中≥27.4 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥51.2 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

KU-60019 是改进的 KU-55933 类似物，对 ATM 的 IC50 值为 6.3 nM。与作用于 DNA-PK 和 ATR 比较，其选择性分别高 270 倍和 1600 倍，是高效的放射增敏剂。

体外研究

相较于 KU-55933 对 ATM 的 IC50 值为 13 nM，KU-60019 是一种改进的 ATM 激酶水溶性抑制剂，IC50 值为 6.3 nM。它对 DNA-PKcs 和 ATR 几乎没有活性，IC50 分别为 1.7 μM 和 >10 μM，并且在其他 229 种蛋白激酶（如 PI3K、mTOR/FKBP12）上也没有表现活性。在人胶质瘤 U87 和 U1242 细胞中，KU-60019 能显著阻断放射诱导的 p53、γ-H2AX 和 CHK2 的磷酸化，其效果比 KU-55933 强 3 到 10 倍。1 μM KU-60019 可以显著降低 p53(S15) 磷酸化达 70% 以上，而 ~10 μM 的 KU-55933 才能达到相同效果。KU-60019 能有效使胶质瘤细胞放射敏感化，按 1 μM 和 10 μM 处理时，剂量增强比分别为 1.7 和 4.4，同时也使正常成纤维细胞而非 A-T 成纤维细胞变得放射敏感。3 μM KU-60019 能抑制基本和胰岛素诱导的 AKT S473 磷酸化，分别达 70% 和约 50%，并且完全降低放射诱导的 AKT 磷酸化使其低于对照组水平。KU-60019 的作用在胶质瘤细胞系和正常成纤维细胞中观察到，但未在 A-T(h-TERT) 细胞中出现。其效果可以被磷酸酶抑制剂 okadaic acid 有效抑制，表明 ATM 激酶在调节 AKT 磷酸化方面起关键作用。

与抑制促生存的 AKT 信号相一致，3 μM KU-60019 显著抑制人胶质瘤 U87 细胞的迁移和入侵，抑制分别超过 70% 和约 60%，也在 U1242 细胞中观察到类似效果，抑制分别超过 50% 和约 60%。

体内研究

在原位胶质瘤 U1242/luc-GFP 异种移植模型中，KU-60019 结合放疗显著提高了小鼠的生存率，比单独使用 KU-60019、放疗或未治疗组效果更好。此外，p53 突变型胶质瘤对 KU-60019 放射增敏更为敏感，相比之下野生型胶质瘤则不然。

特征

KU-60019 是 KU-55933 的改进类似物，能更有效地阻断 ATM 调节的 DDR 活动。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  氯乙酰氯 、 2-(7-amino-9H-thioxanthen-4-yl)-6-morpholin-4-yl-pyran-4-one 、 cis-2,6-dimethylmorpholine 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (2R,6S)-2,6-二甲基-N-[5-[6-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基]-9H-噻吨-2-基]-4-吗啉乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  ATM INHIBITOR

  摘要：

  公式(I)的化合物及其异构体、盐、溶剂合物、化学保护形式和前药，以及它们在治疗通过抑制ATM改善的疾病中的用途。

  公开号：

  US20070049588A1

文献信息

• [EN] IMIDAZOLONYLQUINOLINE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOLONYLQUINOLINE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：MERCK PATENT GMBH

  公开号：WO2020193660A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The present invention relates to atropisomers, solid forms, salt forms and deuterated derivatives of the ATM inhibitor 8-(1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(3-fluoro-5-methoxy- pyridin-4-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]quinolin-2-one as well as compositions thereof. The stable atropisomers do not interconvert and are represented by the following formulae: Compound1, Compound2

  本发明涉及ATM抑制剂8-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基-1,3-二氢咪唑[4,5-c]喹啉-2-酮的异构体、固态形式、盐形式和氘代衍生物，以及其组合物。稳定的异构体不会相互转化，由以下式表示：化合物1，化合物2。
• IMIDAZOLONYLQUINOLINES AND THE USE THEREOF AS ATM KINASE INHIBITORS
  申请人：Merck Patent GmbH

  公开号：US20180072715A1

  公开（公告）日：2018-03-15

  Compounds of the formula (I), which are ATM kinase inhibitors and can be employed, inter alia, for the treatment of cancer.

  式(I)的化合物是ATM激酶抑制剂，可用于治疗癌症。
• A SYNTHETIC LETHAL DRUG COMBINATION FOR TREATING RENAL CELL CARCINOMA
  申请人：COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES

  公开号：EP3144014A1

  公开（公告）日：2017-03-22

  The present invention pertains to a novel treatment of renal cell carcinoma and other a solid tumors which harbor a VHL inactivation, based on the combination of a first agent inhibiting a protein kinase CK2 (CK2) and a second agent inhibiting an Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) kinase.

  本发明涉及一种治疗肾细胞癌和其他携带 VHL 失活的实体瘤的新方法，该方法基于抑制蛋白激酶 CK2（CK2）的第一种药物和抑制共济失调性远端连 锁病突变（ATM）激酶的第二种药物的组合。
• Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines
  申请人：Signal Pharmaceuticals, LLC

  公开号：US10004735B2

  公开（公告）日：2018-06-26

  Provided herein are methods for treating or preventing a cancer, comprising administering an effective amount of a TOR kinase inhibitor and an effective amount a second active agent to a patient having a cancer.

  本文提供了治疗或预防癌症的方法，包括向癌症患者施用有效量的 TOR 激酶抑制剂和有效量的第二种活性剂。
• Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease
  申请人：THE JACKSON LABORATORY

  公开号：US10207988B2

  公开（公告）日：2019-02-19

  The technology described herein relates to methods of inducing cell death. The technology described herein further relates to treating conditions including cancers and autoimmune diseases comprising administering inhibitors of double strand break repair. Also described herein are inhibitors of double strand break repair and methods of screening for such inhibitors.

  本文所述技术涉及诱导细胞死亡的方法。本文所述技术还涉及通过施用双链断裂修复抑制剂来治疗包括癌症和自身免疫性疾病在内的疾病。本文还描述了双链断裂修复抑制剂和筛选此类抑制剂的方法。