(2S)-2-[[(5S,8R)-5-[[(2S,3R)-1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]-13,15-二羟基-16-甲基-2,6-二氧代3-氧杂-10-硫杂-7-氮杂双环[10.4.0]十六-1(16),12,14-三烯-8-羰基]氨基]丙酸 | 147214-63-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2S)-2-[[(5S,8R)-5-[[(2S,3R)-1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]-13,15-二羟基-16-甲基-2,6-二氧代3-氧杂-10-硫杂-7-氮杂双环[10.4.0]十六-1(16),12,14-三烯-8-羰基]氨基]丙酸
• 中文别名: 2-(吗啉-4-基)-N'-[(E)-萘-1-基甲亚基]乙酰肼盐酸(1:1)
• 英文名称: cyclothialidine
• 英文别名: N-[[(4R,7S)-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-12,14-dihydroxy-7-[[(3R)-3-hydroxy-1-L-seryl-L-prolyl]amino]-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiaazacyclododecin-4-yl]carbonyl]-L-alanine；(2S)-2-[[(5R,8S)-8-[[(2S,3R)-1-[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]-3-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]-14,16-dihydroxy-13-methyl-7,11-dioxo-10-oxa-3-thia-6-azabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(16),12,14-triene-5-carbonyl]amino]propanoic acid
• CAS: 147214-63-9
• 化学式: C₂₆H₃₅N₅O₁₂S
• 分子量: 641.656
• InChiKey: HMHQWJDFNVJCHA-BTZKOOKSSA-N

物化性质

• 沸点：
  1253.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.60±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.5
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  303
• 氢给体数：
  9
• 氢受体数：
  14

制备方法与用途

cyclothialidine（Ro 09-1437）是从菲律宾链霉菌NR0484中分离得到的一种有效的DNA拓扑异构酶抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  S-tert-butoxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyridine 、 (2S)-2-[[(5S,8R)-5-[[(2S,3R)-1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]-13,15-二羟基-16-甲基-2,6-二氧代3-氧杂-10-硫杂-7-氮杂双环[10.4.0]十六-1(16),12,14-三烯-8-羰基]氨基]丙酸 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 8.5h， 以15 mg的产率得到(2S)-2-[[(5R,8S)-14,16-dihydroxy-8-[[(2S,3R)-3-hydroxy-1-[(2S)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-13-methyl-7,11-dioxo-10-oxa-3-thia-6-azabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(16),12,14-triene-5-carbonyl]amino]propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Cyclothialidine, a novel DNA gyrase inhibitor. II. Isolation, charactenzation and structure elucidation.

  摘要：

  Cyclothialidine 是一种由丝状链霉菌 NR 0484 产生的新型 DNA 回旋酶抑制剂。通过木炭吸附、Diaion HP-21、Amberlite CG-50、DEAE Toyopearl 和 Toyopearl HW-40 SF 柱层析，从培养液中分离出了环硫脒。通过氨基酸分析和各种二维核磁共振实验，确定了环硫脒是一种独特的十二内酯。环硫脒抑制大肠杆菌 DNA 回旋酶的 IC50 值为 30 ng/ml。

  DOI：

  10.7164/antibiotics.47.37
• 作为产物：
  描述：

  methyl (4R,7S)-7-({(3R)-1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-seryl]-3-hydroxy-L-prolyl}amino)-12,14-bis[(tert-butyl)dimethylsilyloxy]-1,3,4,5,6,7,8,10-octahydro-11-methyl-6,10-dioxo-9,2,5-benzoxathiazacyclododecine-4-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 氟化铵 、 sodium hydroxide 、 N-羟基丁二酰亚胺 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 7.42h， 生成 (2S)-2-[[(5S,8R)-5-[[(2S,3R)-1-(2-氨基-3-羟基丙酰基)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]-13,15-二羟基-16-甲基-2,6-二氧代3-氧杂-10-硫杂-7-氮杂双环[10.4.0]十六-1(16),12,14-三烯-8-羰基]氨基]丙酸
  参考文献：
  名称：

  环丁胺的全合成

  摘要：

  描述了从硫链霉菌分离出的一种新的DNA促旋酶抑制剂cyclothialidine（1）的总合成。通过制备内酯13（方案2）来测试合成的概念，该内酯13包含特征性双环核心实体1。合成1的关键特征是：通过两个连续的曼尼希氨基甲基化/氢化序列，由3,5-二羟基苯甲酸（19）制备3,5-二羟基-2,6-二甲基苯甲酸（23）；酯衍生物的苄基N-溴琥珀酰亚胺溴化25其及其随后与Boc-Ser-Cys-OMe的偶联（11）；使用优选的Mitsunobu条件将ω-羟基酸29 29环化为12元内酯30；的肽侧链的完成1使用Boc策略（路线4）。通过外消旋物通过含有脂肪酶催化的对映体特异性乙酸酯水解的有效反应序列拆分，得到旋光纯的顺式-N-（叔丁氧基羰基）-3-羟基-L-脯氨酸（（-）- 14）（方案3） 。自然结构1通过与合成材料比较确认。描述的合成路线还提供方便的类似物1，例如经由中间30。

  DOI：

  10.1002/hlca.19960790816

文献信息

• Cyclothialidine Analogs, Novel DNA Gyrase Inhibitors.
  作者：KAYOKO YAMAJI、MIYAKO MASUBUCHI、FUMIKO KAWAHARA、YUMIKO NAKAMURA、AYA NISHIO、SHOKO MATSUKUMA、MIKAKO FUJIMORI、NAOKI NAKADA、JUNKO WATANABE、TSUTOMU KAMIYAMA

  DOI：10.7164/antibiotics.50.402

  日期：——

  0660, NR 0661 and NR 0662). Their structures have been elucidated based on the amino acid analysis of the hydrolysates, NMR and HRFAB-MS experiments and shown to be cyclothialidine analogs. The absolute stereochemistry has been determined by the chiral HPLC analysis of the hydrolysates. Cyclothialidines B, D and E are novel and potent inhibitors of DNA gyrase.

  从四个链霉菌菌株（NR 0659，NR 0660，NR 0661和NR 0662）中分离出DNA促旋酶抑制剂，环噻啶B，C，D和E。根据水解产物的氨基酸分析，NMR和HRFAB-MS实验阐明了它们的结构，证明是环噻啶类似物。绝对立体化学已经通过水解产物的手性HPLC分析确定。环乙啶B，D和E是新型的DNA促旋酶抑制剂。
• NOVEL DNA GYRASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0535192B1

  公开（公告）日：1996-06-19
• US5399741A
  申请人：——

  公开号：US5399741A

  公开（公告）日：1995-03-21
• US5486466A
  申请人：——

  公开号：US5486466A

  公开（公告）日：1996-01-23
• [EN] NOVEL DNA GYRASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：WO1992018490A1

  公开（公告）日：1992-10-29

  (EN) Bicyclic derivatives of general formula (I), wherein X1 is -S- or -SO-; X2 is -CO- or -CS-; R1 is hydrogen, halogen or lower alkyl optionally substituted by halogen or lower alkoxy; R2 and R3 are each independently hydrogen, lower alkyl, halogen, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, acylamino, lower alkoxy, lower alkoxymethoxy or a group OR4; R4 is hydrogen or an easily hydrolyzable group; R5 is hydrogen, optionally esterified carboxy or amidated (thio)carboxy, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted acyl or heterocyclyl; R6 and R7a are each independently hydrogen or lowe alkyl; R7b is hydrogen, optionally substituted hydroxy, -NR-A or -N=B, in which R is hydrogen or lower alkyl, A is hydrogen, optionally substituted alkyl, lower cycloalkyl, iminoyl, (thio)acyl, esterified carboxy or amidated (thio)carboxy and B is lower alkylidene; R7a and R7b together represent oxo, lower alkoxycarbonylmethylidene or optionally substituted hydroxyimino; and R8 is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally esterified carboxy or amidated(thio)carboxy; provided that no more than two of R1-R3 are nitrogen-containing groups; no more than two of R1-R3 are oxygen containing groups and no more than two of R1-R3 are either nitrogen containing or oxygen containing groups; and pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) carrying an acidic and/or basic substituent. The products are antimicrobially active.(FR) Dérivés bicycliques répondant à la formule générale (I), dans laquelle X1 représente -S- ou -SO-; X2 représente -CO- ou -CS-; R1 représente hydrogène, halogène ou alkyle inférieur éventuellement substitué par halogène ou alcoxy inférieur; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, alkyle inférieur, halogène, amino, alkylamino inférieur, alkylamino di-inférieur, acylamino, alcoxy inférieur, alcoxyméthoxy inférieur ou un groupe OR4; R4 représente hydrogène ou un groupe facilement hydrolysable; R5 représente hydrogène, carboxy éventuellement estérifié ou (thio)carboxy amidé, alkyle éventuellement substitué, alcényle éventuellement substitué, acyle éventuellement substitué, ou hétérocyclyle; R6 et R7a représentent, indépendamment l'un de l'autre, hydrogène ou alkyle inférieur; R7b représente hydrogène, hydroxy éventuellement substitué, -NR-A ou-N=B, où R représente hydrogène ou alkyle inféireur, A représente hydrogène, alkyle éventuellement substitué, cycloalkyle inférieur, iminoyle, (thio)acyle, carboxy estérifié ou (thio)carboxy amidé, et B représente alkylidène inférieur; R7a et R7b ensemble représentent oxo, alcoxycarbonylméthylidène inférieur ou hydroxyimino éventuellement substitué; et R8 représente hydrogène, alkyle éventuellement substitué, carboxy éventuellement estérifié ou (thio)carboxy amidé; à condition que deux au maximum des éléments R1 à R3 soient des groupes contenant de l'azote; que deux au maximum des éléments R1 à R3 soient des groupes contenant de l'oxygène, et que deux au maximum des éléments R1 à R3 soient des groupes contenant soit de l'azote soit de l'oxygène; et les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de la formule (I) portant un substituant acidifère et/ou basique. Ces produits présentent une activité antimicrobienne.