(3R)-N-[(1R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-2-[4-环己基-4-(1H-1,2,4-噻唑-1-甲基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酰胺 | 312637-48-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (3R)-N-[(1R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-2-[4-环己基-4-(1H-1,2,4-噻唑-1-甲基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酰胺
• 英文名称: (R)-1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid [(R)-1-(4-chloro-benzyl)-2-(4-cyclohexyl-4-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amide
• 英文别名: THIQ；N-[(3R)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium-3-ylcarbonyl]-(1R)-1-(4-chlorobenzyl)-2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethylamine；(3R)-N-[(2R)-3-(4-chlorophenyl)-1-[4-cyclohexyl-4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide
• CAS: 312637-48-2
• 化学式: C₃₃H₄₁ClN₆O₂
• 分子量: 589.181
• InChiKey: HLCHESOMJVGDSJ-LOYHVIPDSA-N

物化性质

• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：250 mg/mL（424.33 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  92.2
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

THIQ 是 MC4R 的第一选择激动剂，对 hMC4R 和 rMC4R 具有较高的亲和力和效价（IC50=1.2 nM, EC50=2.1 nM；IC50=0.6 nM, EC50=2.9 nM）。THIQ 对 MC1R、MC3R 和 MC5R 作用较弱，在啮齿动物勃起活动中表现出一定的效果。此外，THIQ 还能作为药物过氧化物酶体挽救一些细胞内保留的 MC4R 突变体的细胞表面表达和信号传导。

体外研究

THIQ 在人类 MC1R、MC3R 和 MC5R 上维持低效价，IC50 值分别为 2067 nM、761 nM 和 326 nM；EC50 值分别为 2850 nM、2487 nM 和 737 nM。在大鼠 MC3R 和 MC5R 上，THIQ 的 IC50 分别为 1883 nM 和 1575 nM；EC50 值分别为 1325 nM 和 大于 3000 nM。

在 HEK293 细胞中，10 μM THIQ 持续 24 小时可使野生型 MC4R 的信号强度降低约 50%，同时增加三种突变体（N62S、C84R 和 C271Y）的信号强度。

体内研究

THIQ 在成年雄性 Sprague Dawley 大鼠中的剂量依赖性地增加了勃起反应（ED50 = 0.87 mg/kg；i.v.），最大增加勃起频率为 60%，在 5 mg/kg 时达到，但与 1 mg/kg 的效果无显著差异。口服 20 mg/kg THIQ 也表现出统计学显著的勃起反应增效，平均增加幅度达 31±4%。

THIQ 在 Sprague-Dawley 大鼠中的半衰期为 0.6 小时（静脉注射 1 mg/kg 和口服 10 mg/kg）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  、 三溴化磷 、 (3R)-N-[(1R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-2-[4-环己基-4-(1H-1,2,4-噻唑-1-甲基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酰胺 、 3-溴丙烯 、 N,N-二异丙基乙胺 在 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲醇 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 204.0h， 以gave analytical pure 4 (0.47 mmol, 120 mg, 59%) as a white solid的产率得到N-allyl tetrahydroisoquinoline HBr
  参考文献：
  名称：

  Vinyl sulphone modified polymer

  摘要：

  提供了一种具有通式（I）的侧链聚合物，其中R可以是任何适当的烷基，氧烷基，芳基或氧芳基连接基，R优选为C1-6烷基（特别是—CH2—），苯基或—CH2—O-Phe-基团。通常，侧链将连接到聚合物骨架的乙烯基部分。优选的聚合物包括聚苯乙烯。该聚合物可用作固相化学反应的支持体，特别是组合化学合成。

  公开号：

  US07183367B2
• 作为产物：
  描述：

  去甲哌替啶 在 Rh/Al₂O₃ N-甲基吗啉 、 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 氢气 、 1-羟基苯并三唑 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 (3R)-N-[(1R)-1-[(4-氯苯基)甲基]-2-[4-环己基-4-(1H-1,2,4-噻唑-1-甲基)-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉羧酰胺
  参考文献：
  名称：

  Design and Pharmacology of N-[(3R)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinium- 3-ylcarbonyl]-(1R)-1-(4-chlorobenzyl)- 2-[4-cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazol- 1-ylmethyl)piperidin-1-yl]-2-oxoethylamine (1), a Potent, Selective, Melanocortin Subtype-4 Receptor Agonist

  摘要：

  Synthetic and natural peptides that act as nonselective melanocortin receptor agonists have been found to be anorexigenic and to stimulate erectile activity. We report the design and development-of 1, a potent, selective (1184-fold vs MC3R, 350-fold vs MC5R), small-molecule agonist of the MC4 receptor. Pharmacological testing confirms the food intake lowering effects of MC4R agonism and suggests another role for the receptor in the stimulation of erectile activity.

  DOI：

  10.1021/jm025539h

文献信息

• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• CARBAMOYLBENZOTRIAZOLE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20080287503A1

  公开（公告）日：2008-11-20

  The invention relates to carbamoylbenzotriazole derivatives of general formula (I), which are defined as cited in the description, to their pharmaceutically applicable salts and to their use as medicaments.

  这项发明涉及一般式(I)的氨基甲酰基苯并三唑衍生物，其在描述中被定义，以及它们的药用盐和作为药物的用途。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• Pharmaceutically active compounds
  申请人：Calabrese Antony Andrew

  公开号：US20050176772A1

  公开（公告）日：2005-08-11

  The present invention relates to a class of melanocortin MCR4 agonists of general formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined herein and especially to selective MCR4 agonist compounds, to their use in medicine, to compositions containing them, to processes for their preparation and to intermediates used in such processes.

  本发明涉及一类通式（I）所示的黑素皮质素MCR4激动剂，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义，特别涉及选择性MCR4激动剂化合物，它们在医学上的应用，含有它们的组合物，用于它们制备的工艺以及用于这些工艺的中间体。
• Arylchalcogenoarylalkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, process for preparation thereof, medicaments comprising these compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110053947A1

  公开（公告）日：2011-03-03

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups R and R′, A, D, E, G, L, p and R1 to R10 have the stated meanings and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs.

  本发明涉及具有公式（I）的化合物，其中R和R'、A、D、E、G、L、p以及R1至R10具有所述含义，以及它们的生理相容性盐。所述化合物例如可作为抗肥胖药物使用。