(4-氟苯基)[(3S)-3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-甲酮 | 851881-60-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (4-氟苯基)[(3S)-3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-甲酮
• 中文别名: (S)-(4-氟苯基)-{3-[3-(4-氟苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]哌啶-1-基}甲酮；氢溴酸高乌甲素
• 英文名称: ADX-47273
• 英文别名: (S)-(4-fluorophenyl)-{3-[3-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl}methanone；(4-fluorophenyl)-[(3S)-3-[3-(4-fluorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]piperidin-1-yl]methanone
• CAS: 851881-60-2
• 化学式: C₂₀H₁₇F₂N₃O₂
• 分子量: 369.371
• InChiKey: VXQCCZHCFBHTTD-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 沸点：
  540.8±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.311
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  59.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P312,P330
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335

制备方法与用途

生物活性

ADX47273（BA 94673139）是一种有效的、特异性的mGlu5正变构调节剂(PAM)，其EC50值为0.17 μM，对其他亚型没有作用活性。

靶点

Target	Value
mGlu5	0.17 μM (EC50)

体外研究

在表达大鼠mGlu5的HEK 293细胞中，ADX47273剂量依赖性地增加了对50 nM谷氨酸盐的响应，最大增加约9倍，EC50为0.17 ± 0.03 μM。此外，在原代星形胶质细胞培养物中，ADX47273同样表现出类似效果，其EC50值分别为0.23 ± 0.07 μM（对300 nM谷氨酸盐的响应）。在较低浓度下（0.1或1 μM），ADX47273能够使谷氨酸盐的EC50分别减少4倍和9倍。同样地，在原代星形胶质细胞中，这些浓度也表现出相似的效果。

此外，研究还表明，ADX47273通过抑制[3H]MPEP与来自表达mGlu5受体HEK 293细胞的细胞膜结合来发挥其作用，Ki值为4.3 ± 0.5 μM。在大鼠海马切片中，ADX-47273在0.3 μM浓度下增加NMDA受体依赖性长时程增强，并且这一效果能够在10 μM特异性mGlu5受体拮抗剂MPEP存在下被阻断。

体内研究

在Long-Evans大鼠的大脑皮质和海马体中，ADX47273以10 mg/kg的剂量腹腔内给药能够增加ERK和CREB磷酸化。而在Sprague-Dawley 大鼠体内，以10-100 mg/kg的剂量腹腔注射可剂量依赖性地减少回避响应，并在不产生任何响应失误的情况下增加逃脱。

此外，在CF-1小鼠中，ADX47273通过腹腔注射给药（剂量范围为10-300 mg/kg）能够剂量依赖性地减少阿朴吗啡诱导的攀爬。进一步的研究显示，在PCP刺激后20分钟、阿朴吗啡刺激后30分钟以及苯丙胺刺激后的所有时间点，与载体预处理相比，ADX47273以100 mg/kg剂量腹腔注射给药能够减少自发活动。

在Sprague-Dawley大鼠的伏隔核中，ADX47273以175 mg/kg的剂量腹腔注射给药显著降低了多巴胺水平。而在大鼠体内，通过腹腔注射（剂量范围为1-50 mg/kg）可以增加新物体识别，并减少5个选择系列反应时间测试中的冲动行为。

最后，在Sprague-Dawley 大鼠中，ADX47273以100 mg/kg的剂量腹腔内给药后，能够在注射30和90分钟后显著减少条件性回避反应。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (S)-3-[3-(4-fluoro-phenyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-yl]-piperidine 、 对氟苯甲酰氯 在 吡啶 、 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 24.0h， 以51%的产率得到(4-氟苯基)[(3S)-3-[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-甲酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] ALLOSTERIC MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
  [FR] MODULATEURS ALLOSTERIQUES DE RECEPTEURS GLUTAMATE METABOTROPIQUES

  摘要：

  本发明涉及公式（I）的新化合物，其中A、B、P、Q、W、R1和R2在描述中有定义；发明的化合物可用于预防或治疗中枢神经系统疾病以及其他受mGluR5受体调节的疾病。

  公开号：

  WO2005044797A1

文献信息

• Allosteric Modulators of Metabotropic Glutamate Receptors
  申请人：Bessis Anne-Sophie

  公开号：US20070219187A1

  公开（公告）日：2007-09-20

  The present invention relates to new compounds of formula (I) wherein A, B, P, Q, W, R 1 and R 2 are defined in the description; invention compounds are useful in the prevention or treatment of central nervous system disorders as well as other disorders modulated by mGluR5 receptors.

  本发明涉及公式(I)的新化合物，其中A、B、P、Q、W、R1和R2在说明书中定义；发明化合物在预防或治疗中枢神经系统疾病以及其他受mGluR5受体调节的疾病方面有用。
• AURIS FORMULATIONS FOR TREATING OTIC DISEASES AND CONDITIONS
  申请人：LICHTER Jay

  公开号：US20090306225A1

  公开（公告）日：2009-12-10

  Disclosed herein are compositions and methods for the treatment of otic disorders with immunomodulating agents and auris pressure modulators. In these methods, the auris compositions and formulations are administered locally to an individual afflicted with an otic disorder, through direct application of the immunomodulating and/or auris pressure modulating compositions and formulations onto the auris media and/or auris interna target areas, or via perfusion into the auris media and/or auris interna structures.

  本文公开了使用免疫调节剂和耳压调节剂治疗耳部疾病的组合物和方法。在这些方法中，通过将免疫调节剂和/或耳压调节剂组合物和配方直接应用于耳媒介和/或耳内靶区，或通过灌注进入耳媒介和/或耳内结构，局部给患有耳部疾病的个体进行治疗。
• COMPOUNDS FOR TREATING NEUROPSYCHIATRIC CONDITIONS
  申请人：Campbell David

  公开号：US20120046283A1

  公开（公告）日：2012-02-23

  Provided herein are PAK inhibitors and methods of utilizing PAK inhibitors for the treatment of neuropsychiatric conditions.

  本文提供了PAK抑制剂及其在治疗神经精神疾病方面的应用方法。
• 8-ETHYL-6-(ARYL)PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-7(8H)-ONES FOR THE TREATMENT OF CNS DISORDERS
  申请人：Vollrath Benedikt

  公开号：US20120270866A1

  公开（公告）日：2012-10-25

  Provided herein are PAK inhibitors and methods of utilizing PAK inhibitors for the treatment of CNS disorders such as neuropsychiatric disorders.

  本文提供了PAK抑制剂以及利用PAK抑制剂治疗中枢神经系统疾病，如神经精神障碍的方法。
• METHODS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA
  申请人：Lichter Jay

  公开号：US20120184547A1

  公开（公告）日：2012-07-19

  Provided herein are PAK inhibitors. Also provided herein are compositions and methods for treating an individual suffering from schizophrenia.

  提供PAK抑制剂。此外，还提供了用于治疗患有精神分裂症的个体的组合物和方法。