帕他色替 | 1001264-89-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: 帕他色替
• 中文别名: GDC0068,RG7440
• 英文名称: GDC-0068
• 英文别名: ipatasertib；(S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one；(2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one
• CAS: 1001264-89-6
• 化学式: C₂₄H₃₂ClN₅O₂
• 分子量: 458.003
• InChiKey: GRZXWCHAXNAUHY-NSISKUIASA-N

物化性质

• 熔点：
  >106°C (dec.)
• 沸点：
  669.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.254
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  81.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Ipatasertib（GDC-0068，RG7440）是一种高选择性的pan-Akt抑制剂，主要靶向Akt1/2/3，在无细胞试验中的IC50分别为5 nM、18 nM和8 nM，比作用于PKA的选择性高出620倍。该药物已进入二期临床。

靶点

Target	Value
Akt1 (Cell-free assay)	5 nM
Akt3 (Cell-free assay)	8 nM
Akt2 (Cell-free assay)	18 nM

体外研究

Ipatasertib（GDC-0068）在对一组230种激酶的测试中，仅抑制了其中三种激酶，在浓度为1 μM时抑制率超过70%，IC50值分别为98 nM、69 nM和860 nM。相较于PKA，GDC-0068作用于Akt的选择性提高了至少100倍以上。在处理LNCaP、PC3 和 BT474M1 细胞时，IC50值分别为157 nM、197 nM和208 nM，抑制了Akt底物PRAS40的磷酸化。

此外，GDC-0068选择性地抑制细胞周期进展，并且能驱动癌细胞活力（包括肿瘤抑制基因PTEN缺陷、PIK3CA致癌基因突变和HER2扩增）。在HER2阳性及Luminal亚型中效果尤为显著。[1-4]

体内研究

GDC-0068口服给药于PC3前列腺移植瘤模型，诱导了p-PRAS40下调。在处理BT474-Tr移植瘤时，降低了pS6和peIF4G水平，并重新定位FOXO3a至细胞核，同时诱导HER3和pERK的反馈上调。

此外，Ipatasertib在多种移植瘤模型中表现出有效的抗癌活性，包括PTEN缺陷前列腺癌模型LNCaP 和 PC3、PIK3CA H1047R突变乳腺癌模型 KPL-4 以及 MCF7-neo/HER2肿瘤模型。[1-4]

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕他色替 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 N-(2-(((S)-2-(4-chlorophenyl)-3-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-oxopropyl)(isopropyl)amino)ethyl)-2-(2-(2-(2-(2-iodoacetamido)ethoxy)ethoxy)ethoxy)-N-methylacetamide
  参考文献：
  名称：

  Heterobifunctional Molecules Induce Dephosphorylation of Kinases–A Proof of Concept Study

  摘要：

  Heterobifunctional molecules have proven powerful tools to induce ligase-dependent ubiquitination of target proteins. We describe here a chemical strategy for controlling a different post-translational modification (PTM): phosphorylation. Heterobifunctional molecules were designed to promote the proximity of a protein phosphatase (PP1) to protein targets. The synthesized molecules induced the PP1-dependent dephosphorylation of AKT and EGFR. To our knowledge, this work represents the first examples of small molecules recruiting non-native partners to induce removal of a PTM.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01167
• 作为产物：
  描述：

  methyl 2-(4-chlorophenyl)acrylate 在 盐酸 、 lithium hydroxide 、 正丁基锂 、 水 、 双氧水 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 hexanes 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.17h， 生成 帕他色替
  参考文献：
  名称：

  WO2008/6040

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF PYRIMIDINYLCYCLOPENTANE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE PYRIMIDINYLCYCLOPENTANE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2015073739A1

  公开（公告）日：2015-05-21

  The present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), wherein R1 is as defined herein, which is useful as an intermediate in the preparation of active pharmaceutical compounds.

  本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1如本文所定义，该方法在制备活性药物化合物中作为中间体是有用的。
• [EN] PROCESS FOR MAKING AMINO ACID COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS D'ACIDES AMINÉS
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2013173779A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The invention provides new processes for making and purifying amino acid compounds, which are useful in the preparation of AKT inhibitors used in the treatment of diseases such as cancer, including the compound (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one.

  这项发明提供了制备和纯化氨基酸化合物的新工艺，这些化合物在制备用于治疗癌症等疾病的AKT抑制剂中非常有用，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙基氨基)丙酮。
• [EN] COMBINATIONS OF AKT INHIBITOR COMPOUNDS AND VEMURAFENIB, AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMBINAISONS DE COMPOSÉS INHIBITEURS D'AKT ET DE VEMURAFENIB ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2012135750A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The invention provides a combination of a) a compound of Formula Ia: [insert Formula Ia], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and b) vemurafenib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the prophylactic or therapeutic treatment of a hyperproliferative disorder, such as cancer.

  该发明提供了一种组合，包括a) 公式Ia的化合物：[插入公式Ia]或其药学上可接受的盐，以及b) vemurafenib或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗高增殖性疾病，如癌症。
• [EN] COMBINATIONS OF AKT AND MEK INHIBITOR COMPOUNDS, AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMBINAISONS DE COMPOSÉS INHIBITEURS D'AKT ET MEK, ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2012135779A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The invention provides combinations comprising a) compound of formula I : (formula I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and another agent selected from GDC-0973, PD-0325901, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The combinations are particularly useful for treating hyperproliferative disorders, such as cancer.

  该发明提供了包含以下组合物的组合物：a) 公式I的化合物：（化学式I），或其药用可接受的盐；以及另一种来自GDC-0973、PD-0325901或其药用可接受的盐的药剂。这些组合物特别适用于治疗高增殖性疾病，如癌症。
• [EN] PROCESS FOR MAKING HYDROXYLATED CYCLOPENTYLPYRIMIDINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE COMPOSÉS CYCLOPENTYLPYRIMIDINES HYDROXYLÉES
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2013173736A1

  公开（公告）日：2013-11-21

  The invention provides new processes for making and purifying hydroxylated cyclopenta[d]pyrimidine compounds, which are useful for the treatment of diseases such as cancer as AKT protein kinase inhibitors, including the compound (S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(4-((5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)-3-(isopropylamino)propan-1-one.

  这项发明提供了制备和纯化羟基化环戊[ｄ]嘧啶化合物的新工艺，这些化合物可用于治疗癌症等疾病作为AKT蛋白激酶抑制剂，包括化合物(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((5R,7R)-7-羟基-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊[ｄ]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)-3-(异丙氨基)丙酮。