(4R)-N-叔丁基-3-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2R)-2-[(2-异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基]-3-甲硫基丙酰基]氨基]-4-苯基丁酰基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺 | 147318-81-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: (4R)-N-叔丁基-3-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2R)-2-[(2-异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基]-3-甲硫基丙酰基]氨基]-4-苯基丁酰基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺
• 英文名称: Kynostatin 272
• 英文别名: KNI-272；(R)-N-tert-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[(R)-2-(5-isoquinolyloxy-acetyl)amino-3-methylthiopropanoyl]amino-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide；(4R)-N-tert-butyl-3-[(2S,3S)-2-hydroxy-3-[[(2R)-2-[(2-isoquinolin-5-yloxyacetyl)amino]-3-methylsulfanylpropanoyl]amino]-4-phenylbutanoyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide
• CAS: 147318-81-8
• 化学式: C₃₃H₄₁N₅O₆S₂
• 分子量: 667.85
• InChiKey: NJBBLOIWMSYVCQ-VZTVMPNDSA-N

物化性质

• 沸点：
  1045.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.1345 (rough estimate)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  201
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4R)-N-叔丁基-3-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2R)-2-[(2-异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基]-3-甲硫基丙酰基]氨基]-4-苯基丁酰基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺 在 双氧水 作用下， 以 phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 、
  参考文献：
  名称：

  Oxidative Modifications of Kynostatin-272, a Potent Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor: Potential Mechanism for Altered Activity in Monocytes/Macrophages

  摘要：

  摘要以往的研究表明，人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）蛋白酶抑制剂（PIs）在感染 HIV-1 的外周血单核细胞/巨噬细胞（M/M）中阻断病毒复制的活性低于感染 HIV-1 的 T 细胞。我们探讨了 M/M 中 PIs 的氧化修饰和/或新陈代谢可能是效力降低的原因这一假设。我们首先测试了几种 PIs（Kynostatin-272 [KNI-272]、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦或 JE-2147）暴露于过氧化氢（H2O2）后被氧化的敏感性：只有 KNI-272 极易被氧化。用低毫摩尔浓度的 H2O2 处理 KNI-272 会导致 S-甲基半胱氨酸（甲硫基丙氨酸）分子中的硫发生单氧化反应，这是由反相高效液相色谱法和质谱法（RP-HPLC/MS）测定的。更高浓度的 H2O2 会导致 KNI-272 硫代脯氨酸分子中的硫发生进一步氧化。加入 T 细胞并培养 12 天后，没有一种 PI 被代谢或氧化。然而，当 KNI-272 添加到 M/M 中时，原始 KNI-272 的浓度稳步下降，经 RP-HPLC/MS 鉴定，三种 KNI-272 代谢物的产生量相应增加。这些代谢物的结构与 H2O2 处理产生的代谢物不同。经鉴定，KNI-272 的 M/M 代谢的两种主要产物是 KNI-272 仅在硫代脯氨酸环上被氧化的异构体。在标准 HIV-1 蛋白酶试验中，这两种代谢产物抑制 HIV-1 蛋白酶活性的能力都有所下降。这些研究表明，抗病毒化合物在 M/M 中容易发生氧化修饰，从而影响其抗病毒效力。

  DOI：

  10.1128/aac.46.2.402-408.2002
• 作为产物：
  描述：

  在 乙二胺四乙酸 、 recombinant yeast methionine sulfoxide reductase EC 1.8.4.6 、 1,4-二巯基-2,3-丁二醇 作用下， 以 phosphate buffer 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (4R)-N-叔丁基-3-[(2S,3S)-2-羟基-3-[[(2R)-2-[(2-异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基]-3-甲硫基丙酰基]氨基]-4-苯基丁酰基]-1,3-噻唑烷-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Oxidative Modifications of Kynostatin-272, a Potent Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Inhibitor: Potential Mechanism for Altered Activity in Monocytes/Macrophages

  摘要：

  摘要以往的研究表明，人类免疫缺陷病毒 1 型（HIV-1）蛋白酶抑制剂（PIs）在感染 HIV-1 的外周血单核细胞/巨噬细胞（M/M）中阻断病毒复制的活性低于感染 HIV-1 的 T 细胞。我们探讨了 M/M 中 PIs 的氧化修饰和/或新陈代谢可能是效力降低的原因这一假设。我们首先测试了几种 PIs（Kynostatin-272 [KNI-272]、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦或 JE-2147）暴露于过氧化氢（H2O2）后被氧化的敏感性：只有 KNI-272 极易被氧化。用低毫摩尔浓度的 H2O2 处理 KNI-272 会导致 S-甲基半胱氨酸（甲硫基丙氨酸）分子中的硫发生单氧化反应，这是由反相高效液相色谱法和质谱法（RP-HPLC/MS）测定的。更高浓度的 H2O2 会导致 KNI-272 硫代脯氨酸分子中的硫发生进一步氧化。加入 T 细胞并培养 12 天后，没有一种 PI 被代谢或氧化。然而，当 KNI-272 添加到 M/M 中时，原始 KNI-272 的浓度稳步下降，经 RP-HPLC/MS 鉴定，三种 KNI-272 代谢物的产生量相应增加。这些代谢物的结构与 H2O2 处理产生的代谢物不同。经鉴定，KNI-272 的 M/M 代谢的两种主要产物是 KNI-272 仅在硫代脯氨酸环上被氧化的异构体。在标准 HIV-1 蛋白酶试验中，这两种代谢产物抑制 HIV-1 蛋白酶活性的能力都有所下降。这些研究表明，抗病毒化合物在 M/M 中容易发生氧化修饰，从而影响其抗病毒效力。

  DOI：

  10.1128/aac.46.2.402-408.2002

文献信息

• Structure-Activity Relationship of Orally Potent Tripeptide-Based HIV Protease Inhibitors Containing Hydroxymethylcarbonyl Isostere.
  作者：Tsutomu MIMOTO、Naoko HATTORI、Haruo TAKAKU、Sumitsugu KISANUKI、Tominaga FUKAZAWA、Keisuke TERASHIMA、Ryohei KATO、Satoshi NOJIMA、Satoru MISAWA、Takamasa UENO、Junya IMAI、Hiroshi ENOMOTO、Shigeki TANAKA、Hiroshi SAKIKAWA、Makoto SHINTANI、Hideya HAYASHI、Yoshiaki KISO

  DOI：10.1248/cpb.48.1310

  日期：——

  peptidomimetic human immunodeficiency virus protease inhibitors containing a unique unnatural amino acid, allophenylnorstatine [Apns; (2S,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid], with a hydroxymethylcarbonyl isostere as the active moiety. From a structure-activity relationship study of HIV-1 protease inhibition, enzyme selectivity for other aspartyl proteases, the antiviral activity and pharmacokinetics

  我们设计并合成了一种新型的拟肽类人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂，其中含有独特的非天然氨基酸，别苯去甲他汀[Apns; （2S，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]，其中羟甲基羰基等排物为活性部分。通过对HIV-1蛋白酶抑制作用，对其他天冬氨酰蛋白酶的酶选择性，大鼠的抗病毒活性和药代动力学的结构-活性关系研究，发现24c（KNI-227）和24d（KNI-272，我们的第一个临床候选药物）是选择性和口服有效的HIV蛋白酶抑制剂。此外，KNI-272药代动力学特征的改善提供了两种持久且具有高生物利用度的化合物（24g：JE-2178，24h：JE-2179）。
• New water-soluble prodrugs of HIV protease inhibitors based on O→N intramolecular acyl migration
  作者：Yoshio Hamada、Jun Ohtake、Youhei Sohma、Tooru Kimura、Yoshio Hayashi、Yoshiaki Kiso

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00322-x

  日期：2002.12

  To improve the low water-solubility of HIV protease inhibitors, we synthesized water-soluble prodrugs of KNI-272 and KNI-279 which are potent HIV-1 protease inhibitors consisting of an Apns-Thz core structure (Apns; allophenylnorstatine, Thz; thiazolidine-4-carboxylic acid) as an inhibitory machinery. The prodrugs, which contained an O-acyl peptidomimetic structure with an ionized amino group leading

  为了改善HIV蛋白酶抑制剂的低水溶性，我们合成了KNI-272和KNI-279的水溶性前药，它们是有效的HIV-1蛋白酶抑制剂，由Apns-Thz核心结构组成（Apns;别苯去甲他汀，Thz;噻唑烷-4-羧酸）作为抑制机制。该前药包含一个带电离氨基的O-酰基拟肽结构，导致水溶性增加，旨在根据α-羟基上的O-> N分子内酰基迁移反应再生相应的母体药物。 -β-氨基酸残基，即别苯基去甲他汀。与母体化合物相比，合成前药3、4、6和7的水溶性（> 300mg / mL）提高了4000倍以上，这是作为水溶性药物的实用价值。这些前药在HCl盐中和在对应于胃液（pH 2.0）的强酸性溶液中均稳定，在适当的条件下，可以在37°C的水溶液中从弱酸性到碱性pH迅速转变为母体化合物。通过五元环中间体的迁移速率。使用相似的方法，我们合成了利托那韦的前药（12），利托那韦是一种临床上有用的HIV-1蛋白酶抑制剂，作
• Kynostatin (KNI-227 and -272, highly potent anti-HIV agents: conformationally constrained tripeptide inhibitors of HIV protease containing allophenylnorstatine.
  作者：Tsutomu MIMOTO、Junya IMAI、Sumitsugu KISANUKI、Hiroshi ENOMOTO、Naoko HATTORI、Kenichi AKAJI、Yoshiaki KISO

  DOI：10.1248/cpb.40.2251

  日期：——

  Selective and potent HIV protease inhibitors containing allophenylnorstatine [Apns; (2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid] as a transition-state mimic were designed and synthesized. Among them, conformationally constrained tripeptide derivatives, kynostatin (KNI)-227 and -272 (Fig.1), exhibited highly potent antiviral activities against a wide spectrum of HIV isolates. Ready availability due to the simple synthetic procedure and the excellent antiviral properties indicate that KNI-227 and KNI-272 are promising candidates as selective anti-AIDS drugs.

  研究人员设计并合成了含有异苯基鹅掌楸碱[Apns；(2S, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸]作为过渡态模拟物的选择性强效 HIV 蛋白酶抑制剂。其中，构象受限的三肽衍生物--Kynostatin (KNI)-227和-272（图 1），对多种艾滋病毒分离物表现出极强的抗病毒活性。KNI-227和KNI-272因其简单的合成过程和优异的抗病毒特性而随时可用，这表明它们有望成为选择性抗艾滋病药物。
• AIDS REMEDY
  申请人：JAPAN ENERGY CORPORATION

  公开号：EP0955054A1

  公开（公告）日：1999-11-10

  A AIDS therapeutic composition comprising medicaments which possess an HIV protease inhibition activity which is designed so that each medicament can achieve a higher treatment effect. The composition comprises KNI-272 and one compound selected from the group consisting of Saquinavir, Ritonavir, Indinavir, and Nelfinavir, exhibiting as essential active components a human immunodeficiency virus protease inhibition action, in such an amount and proportion to exhibit a synergistic treatment effect.

  一种艾滋病治疗组合物，由具有艾滋病毒蛋白酶抑制活性的药物组成，其设计使每种药物都能达到更高的治疗效果。该组合物由 KNI-272 和一种选自萨奎那韦、利托那韦、茚地那韦和奈非那韦的化合物组成，这些化合物作为基本活性成分，具有抑制人类免疫缺陷病毒蛋白酶的作用，其用量和比例可产生协同治疗效果。
• Novel polypeptides and anti-hiv drugs containing the same
  申请人：——

  公开号：US20040116655A1

  公开（公告）日：2004-06-17

  Polypeptides of A1-Arg-A2-Cys-Tyr-A3-A4-X-A5-A6-Cit Cys-A7 (I) or their salts (wherein A1 is hydrogen or a residue of arginine, lysine, ornithine, citrulline, alanine, or the like; A2 is an aromatic amino acid residue; A3, A4 and A6 are each a residue of arginine, lysine, ornithine, citrulline, or alanine; A5 is a residue of tyrosine, phenylalanine, alanine, naphthylalanine, or citrulline; A7 is a lysine or arginine residue whose carboxyl group may be converted into amido; and X is a residue of D-ornithyl-proline, prolyl-D-ornithine, D-lysylproline, or the like, with the proviso that any one of A1, A3, A4, A5, A6 and A7 is a residue of alanine or the like or that X is citrulline or the like).

  A1-Arg-A2-Cys-Tyr-A3-A4-X-A5-A6-Cit Cys-A7(I)的多肽或它们的盐（其中A1是氢或精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、丙氨酸或类似物的残基；A2 是芳香族氨基酸残基；A3、A4 和 A6 分别是精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或丙氨酸的残基；A5 是酪氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、萘丙氨酸或瓜氨酸的残基；A7 是其羧基可转化为氨基的赖氨酸或精氨酸残基；X 是 D-鸟氨酸脯氨酸、D-鸟氨酸脯氨酰、D-赖氨酰脯氨酸或类似物的残基，但 A1、A3、A4、A5、A6 和 A7 中的任何一个是丙氨酸或类似物的残基，或 X 是瓜氨酸或类似物）。