(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1--1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐 | 73547-70-3

• 物质功能分类: 原料药 - 抗生素类药物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1--1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
• 中文别名: 头孢他啶双盐酸盐；头孢他啶二盐酸盐
• 英文名称: 2-[(Z)-[1-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(6R,7R)-2-carboxy-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate;dihydrochloride
• CAS: 73547-70-3
• 化学式: C22H24Cl2N6O7S2
• 分子量: 619.5
• InChiKey: JLZLIGALAZXURA-ZYMGEXDGSA-N

物化性质

• 密度：
  1.185g/cm3 at 20℃
• LogP：
  -6.028--3.36

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.54
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  242
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  13

安全信息

• 海关编码：
  2941905990

制备方法与用途

概述

头孢他啶是一种第三代头孢类抗生素，于1978年被发现，并在1983年由英国葛兰素公司首次开发上市。我国于1992年首次引入头孢他啶，并在1993年将其正式列入基本药物目录。经过十多年的临床应用验证，该药表现出广谱抗菌和耐酶的特点，特别对抗铜绿假单胞菌具有较强活性。因此，它被广泛用于治疗各种中、重度感染，是治疗革兰阴性菌危重患者的首选药物。

制备方法

目前，制备头孢他啶的方法主要有两种：

第一种方法是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应，生成7-APCA二盐酸盐。该化合物随后与头孢他啶侧链酸活性酯进行反应得到头孢他啶叔丁酯。通过水解等后续步骤，最终获得头孢他啶五水合物，将其与碳酸钠混合后制成针剂原料药。

第二种方法是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，在碘化钾的作用下生成中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯。该中间体经过一系列亲核取代反应等步骤，最终得到目标产物。二盐酸盐形式的头孢他啶可作为制备制剂的原料。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1--1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐 生成 头孢他啶
  参考文献：
  名称：

  BRODIE, A. C;WETHERILL, L. A.

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  (6R,7R)-7-<(Z)-2-(2-triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)acetamido>-3-(1-pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylate 、 盐酸 生成 (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨乙酰]氨基]-8-氧代-3-(吡啶-1--1-基甲基)-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  MILLER, T.

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Improvements in or relating to crystalline ceftazidime salts
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：EP0157538A2

  公开（公告）日：1985-10-09

  Ceftazidime bishydrobromide crystalline monohydrates, useful for preparing crystalline ceftazidime pentahydrate, are provided.

  本发明提供了可用于制备五水头孢他啶晶体的头孢他啶双氢溴酸盐一水合物。
• Process for the preparation of crystalline ceftazidime pentahydrate
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：EP0179546A2

  公开（公告）日：1986-04-30

  Ceftazidime pentahydrate in crystalline form is provided in a one-step process comprising acidic removal of protecting groups from an amino-protected and carboxy-protected ceftazidime, separation of the aqueous phase after addition of a water-immiscible organic solvent, and precipitation of the pentahydrate by adjusting the pH of the aqueous phase from about 3.5 to about 4.5.

  晶体状的五水头孢他啶是通过一步法制备的，包括从氨基保护和羧基保护的头孢他啶中酸性去除保护基团，加入不溶于水的有机溶剂后分离水相，以及通过将水相的 pH 值从约 3.5 调整到约 4.5 来沉淀五水头孢他啶。
• Neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten
  申请人：BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H.

  公开号：EP0267427A1

  公开（公告）日：1988-05-18

  Neues Verfahren zur Herstellung des Pentahydrats des Ceftazidimes der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man die Estergruppe der Verbindung der Formel oder ein Säureadditionssalz davon unter alleiniger Verwendung von wäßriger Salzsäure spaltet und das dabei entstehende Ceftazidime entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch durch Basenzusatz als Pentahydrat kristallisiert oder zuerst durch Zusatz von Aceton oder/und Ethanol oder eines anderen mit Wasser mischbaren Antilösemittels des Dihydrochlorid des Ceftazidimes isoliert und dieses nach an sich bekannter Methode ins Pentahydrat überführt.

  一种制备式头孢他啶五水合物的新工艺 其特征在于，式中化合物或其酸加成盐的酯基 或其酸加成盐的酯基单独使用盐酸水溶液裂解，所得头孢他啶通过加入碱从反应混合物中直接结晶成五水合物，或首先通过加入丙酮和/或乙醇或另一种水溶性抗溶剂从头孢他啶的二盐酸盐中分离出来，然后通过本身已知的方法将其转化成五水合物。
• Process for preparing ceftazidime pentahydrate
  申请人：ELI LILLY AND COMPANY

  公开号：EP0278656A1

  公开（公告）日：1988-08-17

  An improvement in the process of preparing ceftazidime pentahydrate from ceftazidime dihydrobromide which comprises commingling a secondary-amine-type ion-exchange resin such as Amberlite LA-2 in a water-immiscible organic solvent with an aqueous solu­tion of the dihydrobromide, stirring the mixture while maintaining a pH at or below about 6.0 and isolating ceftazidime pentahydrate from the aqueous layer. This process provides significantly higher yields of the pentahydrate than previously could be obtained from the dihydrobromide.

  一种从头孢他啶二氢溴酸盐制备五水合头孢他啶的改进工艺，包括在水不相溶的有机溶剂中将仲胺型离子交换树脂（如 Amberlite LA-2）与二氢溴酸盐水溶液混合，搅拌混合物，同时将 pH 值保持在或低于约 6.0，然后从水层中分离出五水合头孢他啶。与以前从二氢溴酸盐中得到的五水合物相比，这种工艺得到的五水合物产量要高得多。
• Ceftazidime dihydrochloride formic acid solvates
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：EP0327358A2

  公开（公告）日：1989-08-09

  The invention relates to the crystalline formic acid solvate of (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-­4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acetamido]-3-(1-­pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylate dihydrochloride (ceftazidime dihydrochloride). The crystalline solvate is a useful intermediate in the preparation of forms of ceftazidime suitable for administration, e.g. the pentahydrate.

  本发明涉及(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-羧基丙-2-氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-吡啶甲基)头孢-3-em-4-甲酸二盐酸盐（头孢他啶二盐酸盐）的甲酸结晶溶液。 这种结晶溶胶是制备适用于给药的头孢他啶形式（如五水合物）的有用中间体。