(6aR)-3-异丙基-1-(甲基磺酰基)-4-[(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰]六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-2(1H)-酮盐酸盐(1:1) | 198062-54-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: (6aR)-3-异丙基-1-(甲基磺酰基)-4-[(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰]六氢吡咯并[3,2-b]吡咯-2(1H)-酮盐酸盐(1:1)
• 英文名称: Pyrrolo(3,2-b)pyrrol-2(1H)-one, hexahydro-3-(1-methylethyl)-1-(methylsulfonyl)-4-((2E)-1-oxo-4-(1-piperidinyl)-2-butenyl)-, (3S,3aS,6aR)-
• 英文别名: (3aR,6S,6aS)-4-methylsulfonyl-1-[(E)-4-piperidin-1-ylbut-2-enoyl]-6-propan-2-yl-3,3a,6,6a-tetrahydro-2H-pyrrolo[3,2-b]pyrrol-5-one
• CAS: 198062-54-3
• 化学式: C₁₉H₃₁N₃O₄S
• 分子量: 397.5
• InChiKey: NDNKNUMSTIMSHQ-URZKGLGPSA-N

物化性质

• 沸点：
  583.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O：24 mg/mL，可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  86.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38

制备方法与用途

生物活性 GW-311616 是一种高效、口服生物相容性且长效的人中性白细胞弹性蛋白酶 (HNE) 抑制剂。其 IC50 为 22 nM，Ki 值为 0.31 nM。

靶点

• IC50: 22 nM (HNE)
• Ki: 0.31 nM (HNE)

体外研究 GW-311616 在不同浓度下表现出显著的生物学活性：

• 150 μM 的 GW-311616 处理 U937 和 K562 细胞 48 小时后，明显抑制了中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 活性。
• 在 U937 细胞中，GW-311616 的浓度为 20-320 μM 处理 48 小时可抑制细胞增殖并诱导凋亡。
• 150 μM 的 GW-311616 在 U937 细胞中处理 48 小时后，上调 Bax 蛋白表达并下调 Bcl-2 表达。

具体实验结果如下：

• 细胞活力检测

  • 细胞系：U937 和 K562 细胞
  • 浓度：150 μM
  • 培养时间：48 小时
  • 结果：显著抑制 NE 活性

• 凋亡分析

  • 细胞系：U937 细胞
  • 浓度：20 μM, 40 μM, 80 μM, 160 μM, 320 μM
  • 培养时间：48 小时
  • 结果：凋亡率增加

• Western Blot 分析

  • 细胞系：U937 细胞
  • 浓度：150 μM
  • 培养时间：48 小时
  • 结果：上调 Bax 蛋白表达并下调 Bcl-2 表达

体内研究 GW-311616 口服给药后可在狗体内迅速消除中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE) 的循环，并在口服给药 2 mg/kg 后 4 天内维持超过 90% 的抑制率。此长期效果并非由于药物渗透至骨髓所致，GW-311616 在狗和大鼠体内的终末消除半衰期分别为 1.1 小时和 1.5 小时。

具体实验结果如下：

• 动物模型
  • 动物：9 个月大的狗
  • 给药剂量：0.22 mg/kg、0.66 mg/kg 和 2 mg/kg（药代动力学研究）
  • 给药方式：口服给药
  • 结果：在 0.22 mg/kg 剂量下，6 小时后实现大于 50% 的弹性蛋白酶抑制，并逐渐恢复至对照水平。单次口服 2 mg/kg 后迅速消除循环中的酶活性，并维持超过 90% 抑制达 4 天。

文献信息

• PYRROLOPYRROLONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF NEUTROPHIL ELASTASE
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：EP0891362B1

  公开（公告）日：2004-03-17
• US5994344A
  申请人：——

  公开号：US5994344A

  公开（公告）日：1999-11-30