(E)-2-氰基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙-2-烯硫代酰胺 | 148741-30-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (E)-2-氰基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙-2-烯硫代酰胺
• 中文别名: 酪氨酸磷酸化抑制剂AG879；(E)-2-氰基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙-2-烯硫酰胺
• 英文名称: Tyrphostin AG 879
• 英文别名: (E)-2-cyano-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)prop-2-enethioamide
• CAS: 148741-30-4
• 化学式: C₁₈H₂₄N₂OS
• 分子量: 316.5
• InChiKey: XRZYELWZLNAXGE-KPKJPENVSA-N

物化性质

• 沸点：
  432.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.127±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶26 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2930909090
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

TyrphoSTin AG 879是一种酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制ErbB-2 (IC50=1 μM)、TrkA磷酸化 (IC50=10 μM) 和VEGF受体FLK-1 (IC50=1 μM)，并抑制RAS细胞中ETK活性 (IC50=5 nM) 及PAK1激酶活性。此外，它还能抑制RAS诱导的恶性转化，并在schwannoma细胞中抑制IL-6诱导的STAT3酪氨酸磷酸化以及NGF和P92的活性。TyrphoSTin AG 879还能够显著降低人前列腺癌细胞LNCaP C-81中的ErbB-2和MAPK活性，导致前列腺特异性抗原（PSA）分泌下降。此外，在移植入平滑肌肉瘤和早幼粒细胞性白血病细胞的免疫抑制小鼠中，TyrphoSTin AG 879可以减小肿瘤大小。

理化性质

黄色粉末状固体，可溶于DMSO (最高至100 mM)。

生物活性

TyrphoSTin AG 879有效抑制HER2/ErbB2，IC50为1 μM，其对ErbB2的选择性比对PDGFR和EGFR高100到500倍。

靶点	值
HER2-Neu (细胞自由测定)	1.0 μM
Trk (细胞自由测定)	10 μM

体外研究

AG879浓度依赖性抑制FET6αS26X细胞的生长。在低浓度下（如10 nM），它能阻断PAK1的活化并抑制RAS诱导的NIH 3T3细胞癌变；在较低至中等浓度下，AG879可抑制v-Ha-RAS转化的NIH 3T3成纤维细胞中的ERK酪氨酸磷酸化及与PAK1的结合。AG 879剂量依赖性减少MCF-7细胞数量，并通过抑制DNA合成和有丝分裂在0.4 mM下显示出显著作用；它还能够抑制MCF-7细胞中ERK-1/2的活化，以及在5 μM浓度下减少Hsp90客户蛋白RAF-1和HER-2的表达。在多种细胞系（包括人平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、前列腺癌、急性早幼粒细胞白血病和组织细胞淋巴瘤）中，AG879 (20 μM)显著减少细胞增殖并不同程度地增加细胞凋亡。

体内研究

在移植HTB-114或HL-60的无胸腺NOD/SCID小鼠中，AG879(2 mg)能够减少肿瘤生长。在携带v-Ha-RAS转化的NIH 3T3细胞的小鼠模型中，AG 879 (20 mg/kg)治疗使50%的小鼠完全免受RAS诱导的肉瘤，并显著减少了肉瘤的大小。

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINES COMME INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2017011776A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  Provided herein are compounds of the General Formula I: and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, D, E, X1, X2, X3 and X4 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including diseases or disorders mediated by a RET kinase.

  本文提供了一般式I的化合物及其立体异构体和药用可接受的盐或溶剂，其中A、B、D、E、X1、X2、X3和X4的含义如规范中所述，这些化合物是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括由RET激酶介导的疾病或紊乱。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES
  申请人：METCALF ANDREW T

  公开号：WO2019075108A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Provided herein are compound of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof which exhibit rearranged during transfection (RET) kinase inhibition. In particular, provided herein are novel crystalline forms of 4-(6-(4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula I), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula II), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-(6-methoxynicotinoyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula III), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula IV), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for making the compounds, and the use of the compounds in therapy. More particularly, the application relates to novel crystalline forms of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。
• [EN] SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143977A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: [INSERT FORMULA I] and tautomers, stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and Ry have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：[插入Formula I]及其互变异构体、立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1、R2和Ry具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和紊乱。
• METHODS OF TREATING PEDIATRIC CANCERS
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US20170281632A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  A method of treating a pediatric cancer in a subject in need thereof. The method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof.

  治疗儿童癌症的方法，包括向需要的对象施用（S）-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的治疗有效剂量，或其药用盐，或二者的组合。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143991A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1 and R2 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供的是Formula I的化合物，以及其互变异构体和药学上可接受的盐和溶剂化合物，其中R1和R2具有规范中给定的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。