恩杂鲁胺杂质酸 | 1242137-15-0

• 物质功能分类: 分析化学 - 对照品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 中文名称: 恩杂鲁胺杂质酸
• 中文别名: 恩杂鲁胺羧酸
• 英文名称: 4-(3-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-2-thioxoimidazolidin-1-yl)-2-fluorobenzoic acid
• 英文别名: 4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluorobenzoic acid
• CAS: 1242137-15-0
• 化学式: C₂₀H₁₃F₄N₃O₃S
• 分子量: 451.401
• InChiKey: MECDPCCFIDQBBP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  210-212°C
• 沸点：
  590.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.59±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（少量）、乙酸乙酯（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302
• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

用途

恩杂鲁胺羧酸是一种非活性代谢产物，属于羧酸胺类有机物，常作为杂质对照品使用。

生物活性

Enzalutamide (MDV3100) 是一种雄激素受体 (AR) 拮抗剂。其主要代谢产物包括 N-去甲基化恩杂鲁胺和恩杂鲁胺羧酸。N-去甲基化恩杂鲁胺具有与 Enzalutamide 相似的临床相关抗雄激素活性，而恩杂鲁胺羧酸则没有生物活性。

体外研究

Enzalutamide 通过细胞色素 P450 (CYP) 同工酶 3A4/5 和 CYP2C8 转化为其主要代谢产物 N-去甲基化恩杂鲁胺和恩杂鲁胺羧酸。N-去甲基化恩杂鲁胺的抗雄激素活性与其母体药物 Enzalutamide 相当，而恩杂鲁胺羧酸则没有生物活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  恩杂鲁胺杂质酸 以81的产率得到恩杂鲁胺-D3
  参考文献：
  名称：

  一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法

  摘要：

  本发明公开了一种制备氘代咪唑二酮类化合物的方法，它包括以下步骤：(1)以式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物为原料，经取代反应得到式(Ⅲ)化合物；(2)将式(Ⅲ)化合物的羧基酯化制备得到式(Ⅳ)化合物；(3)式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物环合得到式(Ⅵ)化合物；(4)脱去式(Ⅵ)化合物的酯基，反应得到式(Ⅶ)化合物；(5)以式(Ⅶ)化合物和式(Ⅷ)化合物为原料，经酰胺缩合反应得到式(Ⅸ)所示氘代咪唑二酮类化合物。与现有方法相比，本发明方法更为安全，消耗的更少溶剂量、最小化废物以及对环境的影响，缩短了生产周期，并增加了处理量以及方法总收率，具有广阔的市场前景。

  公开号：

  CN107954936A
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 醋酸异丙酯 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 恩杂鲁胺杂质酸
  参考文献：
  名称：

  前列腺癌和肺癌模型中靶向雄激素受体的 PROTAC 的设计、合成和表征

  摘要：

  尽管雄激素受体 (AR) 是治疗前列腺癌的有效靶标，但抗雄激素的耐药性需要开发新的治疗方式。利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的泛素-蛋白酶体系统已成为降解特定蛋白质的实用方法，从而扩展了用于治疗更广泛疾病的小分子组合。在此，我们展示了三个基于恩杂鲁胺的 PROTAC 亚组，其中仅对出口载体进行了修改。通过招募 cereblon，我们能够证明肺癌细胞中 AR 的有效降解。此外，初步评估能够设计出具有刚性连接器的优化 PROTAC，该连接器可通过 DC 50降低 AR值在纳摩尔范围内。这些结果提供了新的 AR 定向 PROTAC，并为进一步研究 AR 参与肺癌模型提供了明确的理论依据。

  DOI：

  10.1002/ardp.202100467

文献信息

• Discovery of ARD-69 as a Highly Potent Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) Degrader of Androgen Receptor (AR) for the Treatment of Prostate Cancer
  作者：Xin Han、Chao Wang、Chong Qin、Weiguo Xiang、Ester Fernandez-Salas、Chao-Yie Yang、Mi Wang、Lijie Zhao、Tianfeng Xu、Krishnapriya Chinnaswamy、James Delproposto、Jeanne Stuckey、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01631

  日期：2019.1.24

  We report herein the discovery of highly potent PROTAC degraders of androgen receptor (AR), as exemplified by compound 34 (ARD-69). ARD-69 induces degradation of AR protein in AR-positive prostate cancer cell lines in a dose- and time-dependent manner. ARD-69 achieves DC50 values of 0.86, 0.76, and 10.4 nM in LNCaP, VCaP, and 22Rv1 AR+ prostate cancer cell lines, respectively. ARD-69 is capable of reducing

  我们在此报告了雄激素受体 (AR) 的高效 PROTAC 降解剂的发现，例如化合物34 (ARD-69)。ARD-69 在 AR 阳性前列腺癌细胞系中以剂量和时间依赖性方式诱导 AR 蛋白降解。ARD-69 达到 DC 50在 LNCaP、VCaP 和 22Rv1 AR+ 前列腺癌细胞系中的值分别为 0.86、0.76 和 10.4 nM。ARD-69 能够将这些前列腺癌细胞系中的 AR 蛋白水平降低 >95%，并有效抑制 AR 调节的基因表达。ARD-69 有效抑制这些 AR 阳性前列腺癌细胞系中的细胞生长，并且比 AR 拮抗剂强 100 倍以上。单剂量的 ARD-69 可有效降低小鼠异种移植肿瘤组织中 AR 蛋白的水平。进一步优化 ARD-69 可能最终导致一种新的治疗 AR+、去势抵抗性前列腺癌的方法。
• 化合物、组合物及其在药物制备中的用途
  申请人：长沙泽达医药科技有限公司

  公开号：CN108976171B

  公开（公告）日：2020-06-16

  本发明涉及一种化合物，具有式I的结构或其可药用盐，其中，R1选自氢、氟、氯；R2和R3独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基，R2和R3可连接以形成环，所述环可为环烷基、取代的环烷基、芳香杂环或非芳香杂环；R4选自氢、氰基、烷基、取代的烷基、链烯基或取代的链烯基、炔基或取代的炔基、芳基；R5选自氢、卤素、卤代烷基。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物在治疗前列腺癌方面显示出显著活性。
• Targeting prostate cancer with compounds possessing dual activity as androgen receptor antagonists and HDAC6 inhibitors
  作者：Pradeep S. Jadhavar、Sreekanth A. Ramachandran、Eduardo Riquelme、Ashu Gupta、Kevin P. Quinn、Devleena Shivakumar、Soumya Ray、Dnyaneshwar Zende、Anjan K. Nayak、Sandeep K. Miglani、Balaji D. Sathe、Mohd. Raja、Olivia Farias、Ivan Alfaro、Sebastián Belmar、Javier Guerrero、Sebastián Bernales、Sarvajit Chakravarty、David T. Hung、Jeffrey N. Lindquist、Roopa Rai

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.09.058

  日期：2016.11

  for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), approximately 20–40% of patients have no response to these agents. It has been stipulated that the lack of response and the development of secondary resistance to these drugs may be due to the presence of AR splice variants. HDAC6 has a role in regulating the androgen receptor (AR) by modulating heat shock protein 90 (Hsp90)

  尽管恩杂鲁胺和阿比特龙被批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），但大约20–40％的患者对这些药物无反应。已经规定对这些药物缺乏应答和继发性耐药的发展可能是由于AR剪接变体的存在。HDAC6通过调节热休克蛋白90（Hsp90）乙酰化来调节雄激素受体（AR）的作用，该过程可控制雄激素依赖性和独立情况下AR的核定位和激活。使用双作用AR–HDAC6抑制剂，应该有可能靶向对恩杂鲁胺无反应的患者。在本文中，我们描述了靶向AR且对HDAC6特异的双作用化合物的设计，合成和生物学评估。10，其被发现具有强效的双重活性（IC HDAC6 50  = 0.0356μM和AR结合IC 50  = <0.03μM）。进一步评价化合物10的拮抗剂和其他基于细胞的活性，体外稳定性和药代动力学。
• [EN] ANDROGEN RECEPTOR PROTEIN DEGRADERS<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE PROTÉINE RÉCEPTEUR DES ANDROGÈNES
  申请人：UNIV MICHIGAN REGENTS

  公开号：WO2020142228A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  The present disclosure provides compounds represented by Formula (I): A—L—B (I), and the salts or solvates thereof, wherein A, L, and B are as defined in the specification. Compounds having Formula (I) are androgen receptor degraders useful for the treatment of cancer.

  本公开提供由化学式（I）表示的化合物：A—L—B（I），以及其盐或溶剂合物，其中A、L和B如规范中定义。具有化学式（I）的化合物是雄激素受体降解剂，用于癌症治疗。
• [EN] ANTI-CANCER NUCLEAR HORMONE RECEPTOR-TARGETING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CIBLANT DES RÉCEPTEURS HORMONAUX NUCLÉAIRES ANTICANCÉREUX
  申请人：NUVATION BIO INC

  公开号：WO2019222272A1

  公开（公告）日：2019-11-21

  The disclosure relates to anti-cancer compounds derived from nuclear steroid receptor binders, to products containing the same, as well as to methods of their use and preparation.

  该披露涉及从核类固醇受体结合剂中衍生的抗癌化合物，以及含有这些化合物的产品，以及它们的使用和制备方法。