来氟米特 | 75706-12-6

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 来氟米特
• 中文别名: 来氟洛米；霉酚酸酯杂质；5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-4甲酰胺；5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]异恶唑-4-甲酰胺；5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺；5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异恶唑甲酰胺；莱氟洛米；5-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异恶唑酰胺
• 英文名称: Leflunomide
• 英文别名: 5-methyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide
• CAS: 75706-12-6
• 化学式: C₁₂H₉F₃N₂O₂
• mdl: MFCD00867593
• 分子量: 270.211
• InChiKey: VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  166.5 °C
• 沸点：
  289.3±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.392±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于甲醇，微溶于二氯甲烷。
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from toluene
• 蒸汽压力：
  1.25X10-6 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 稳定性/保质期：
  在指定条件下稳定，应远离氧化物。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  55.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

主要在肝脏。来氟米特在口服摄入后转化为其活性形式。

Primarily hepatic. Leflunomide is converted to its active form following oral intake.

来源:DrugBank

代谢

来氟米特被代谢为M1和其他少量活性代谢物。一种活性代谢物，4-三氟甲基苯胺，在血浆中以低浓度存在。尽管来氟米特代谢的具体部位尚不清楚，但有人认为胃肠道壁和肝脏在代谢过程中发挥作用。

Leflunomide is metabolized to M1 and other minor active metabolites. An active metabolite, 4-trifluoromethylaniline, is present in plasma at low concentrations. Although the specific site of leflunomide metabolism is unknown, it has been suggested that the gastrointestinal wall and liver play a role in the metabolism.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

抗炎药来氟米特的3-未取代异噁唑环会经历独特的N-O键断裂，生成活性代谢物A771726，它是alpha-氰基醇代谢物，与母体处于相同的氧化状态。为了确定负责环开环的药物代谢酶，并在环开环机制上获得洞见，进行了体外研究。尽管在人类肝脏微粒体或重组p4501A2中形成A771726需要NADPH，但氧气或一氧化碳的存在显著降低了其形成，这表明异噁唑环开环是由酶的p450Fe(II)形式催化的。提出了一种p450介导的环断裂机制，其中异噁唑环的氮或氧与血红素的还原形式配位，随后p450Fe(II)向C=N键转移电荷或脱去C3-H的质子，导致N-O键的断裂。

The 3-unsubstituted isoxazole ring in the anti-inflammatory drug leflunomide undergoes a unique N-O bond cleavage to the active alpha-cyanoenol metabolite A771726, which resides in the same oxidation state as the parent. In vitro studies were conducted to characterize drug-metabolizing enzyme(s) responsible for ring opening and to gain insight into the mechanism of ring opening. ... Although A771726 formation in human liver microsomes or recombinant p4501A2 required NADPH, its formation was greatly reduced by oxygen or carbon monoxide, suggesting that the isoxazole ring opening was catalyzed by the p450Fe(II) form of the enzyme. A mechanism for the p450-mediated ring scission is proposed in which the isoxazole ring nitrogen or oxygen coordinates to the reduced form of the heme followed by charge transfer from p450Fe(II) to the C=N bond or deprotonation of the C3-H, which results in a cleavage of the N-O bond.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

来氟米特已知的人类代谢物包括(E)-3-羟基-2-甲酰亚胺基-N-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯酰胺。

Leflunomide has known human metabolites that include (E)-3-Hydroxy-2-methanimidoyl-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]but-2-enamide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

接受来氟米特治疗的受试者中，多达15%的人会出现暂时性的血清转氨酶升高，这通常是无需治疗的轻微症状，升高的范围是正常上限（ULN）的1到3倍。超过3倍ULN的升高发生在1%到4%的患者中。 此外，来氟米特还与临床明显的罕见肝损伤有关，这种损伤可能是严重的。肝损伤通常在治疗1到6个月后出现（常伴有腹泻），表现为从胆汁淤积到肝细胞损伤的一系列酶升高模式。可能会有皮疹和发热，但通常不显著。自身免疫特征经常出现，但通常与基础的风湿性疾病有关，而不是由来氟米特治疗或肝损伤引起。停止治疗一周内，损伤开始缓解，尽管已经描述了几例导致死亡或需要紧急肝移植的急性肝衰竭病例。 最后，来氟米特与患有类风湿性关节炎且HBsAg阳性的患者乙型肝炎的再激活有关。如果没有预防措施（使用对HBV有活性的口服抗病毒药物），HBsAg阳性个体再激活的频率至少为50%。已经描述了严重的肝炎和死亡病例。 可能性评分：B（已知原因的特发性临床明显肝损伤以及乙型肝炎再激活）。

Up to 15% of subjects treated with leflunomide develop transient serum aminotransferase elevations that are usually asymptomatic and mild, in the range of 1 to 3 times the upper limit of normal (ULN). Elevations above 3 times the ULN occur in 1% to 4% of patients. In addition, leflunomide is associated with rare instances of clinically apparent liver injury that can be severe. The liver injury usually arises after 1 to 6 months of therapy (often associated with diarrhea) and presents with a range of patterns of enzyme elevations from cholestatic to hepatocellular. Rash and fever can occur, but are usually not prominent. Autoimmune features are often present, but are usually related to the underlying rheumatic condition rather than leflunomide therapy or liver injury. The injury begins to resolve within a week of stopping therapy, although several cases of acute liver failure resulting in death or need for urgent liver transplantation have been described. Finally, leflunomide has been associated with reactivation of hepatitis B in patients with rheumatoid arthritis who are also HBsAg positive. Without prophylaxis (using an oral antiviral agent with activity against HBV), the frequency of reactivation is at least 50% in HBsAg positive individuals. Severe hepatitis and deaths have been described. Likelihood score: B (well known cause of idiosyncratic clinically apparent liver injury as well as reactivation of hepatitis B).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

来氟米特

Compound:leflunomide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：盒装警告

Label Section:Box warning

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

吸收良好，峰值血药浓度在给药后6-12小时出现

Well absorbed, peak plasma concentrations appear 6-12 hours after dosing

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

活性的代谢物通过进一步的代谢和随后的肾脏排泄以及直接的胆汁排泄被消除。在一项为期28天的药物消除研究中（样本量n=3），使用单剂量的放射性标记化合物，大约43%的总放射性在尿液中消除，48%在粪便中消除。目前尚不清楚来氟米特是否会在人类乳汁中排泄。许多药物会在人类乳汁中排泄，而来氟米特对哺乳婴儿有潜在严重不良反应的可能。

The active metabolite is eliminated by further metabolism and subsequent renal excretion as well as by direct biliary excretion. In a 28 day study of drug elimination (n=3) using a single dose of radiolabeled compound, approximately 43% of the total radioactivity was eliminated in the urine and 48% was eliminated in the feces. It is not known whether leflunomide is excreted in human milk. Many drugs are excreted in human milk, and there is a potential for serious adverse reactions in nursing infants from leflunomide.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

0.13升/千克

0.13 L/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

口服来氟米特后，药物在胃肠道粘膜和肝脏中迅速转化为A77 1726。

Following oral administration of leflunomide, the drug is rapidly converted to A77 1726 in the GI mucosa and liver.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

到达峰值浓度的时间：大约6到12小时。/M1代谢物/

Time to peak concentration: Approximately 6 to 12 hours. /M1 metabolite/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• RTECS号：
  NY2354200
• 危险标志：
  GHS06
• 危险性描述：
  H301,H315,H319,H335
• 危险性防范说明：
  P261,P301 + P310,P305 + P351 + P338
• 储存条件：
  应将存放在密封容器内，并放置在阴凉、干燥处。建议在2-8 ºC条件下保存。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Leflunomide
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
5-Methylisoxazole-4-(4-trifluoromethyl)carboxanilide
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
皮肤刺激 (类别 2)
眼睛刺激 (类别 2A)
特异性靶器官系统毒性（一次接触） (类别 3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
H315 造成皮肤刺激。
H319 造成严重眼刺激。
H335 可能引起呼吸道刺激。
警告申明
预防措施
P261 避免吸入粉尘/烟/气体/烟雾/蒸气/喷雾.
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P271 只能在室外或通风良好之处使用。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
事故响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P302 + P352 如果皮肤接触：用大量肥皂和水清洗。
P304 + P340 如吸入: 将患者移到新鲜空气处休息，并保持呼吸舒畅的姿势。
P305 + P351 + P338 如与眼睛接触，用水缓慢温和地冲洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取
出，取出隐形眼镜，然后继续冲洗.
P312 如感觉不适，呼救中毒控制中心或医生.
P321 具体处置（见本标签上提供的急救指导）。
P330 漱口。
P332 + P313 如觉皮肤刺激：求医/就诊。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/就诊。
P362 脱掉沾污的衣服，清洗后方可再用。
安全储存
P403 + P233 存放于通风良的地方。 保持容器密闭。
P405 存放处须加锁。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: 5-Methylisoxazole-4-(4-trifluoromethyl)carboxanilide
别名
: C12H9F3N2O2
分子式
: 270.21 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Leflunomide
<=100%
化学文摘登记号(CAS 75706-12-6
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氟化氢
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 166.5 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 2.4
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 235 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
吸入 - 可能引起呼吸道刺激。
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 造成皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: NY2354200

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Leflunomide)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (Leflunomide)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (Leflunomide)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

免疫抑制剂：来氟米特 介绍

来氟米特又称为爱若华、来氟洛米或东瓦，是一种具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂。在现代药物学中被归为解热镇痛抗炎药。由于其用于器官移植病人时剂量调整困难，因此主要用于治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

药代动力学

来氟米特口服后可在肠壁及肝脏迅速转化为活性代谢产物，生物利用度高达80%。进餐不影响其吸收，Tmax约为6～12小时。首剂给予负荷剂量100mg，3天即可达到稳态血浓度；否则可能需要数月才能达到稳定水平。活性代谢物的血浆蛋白结合率为99.3%，主要分布在肝、肾和皮肤中，脑组织中的分布较少。该药物进一步代谢后，43%由尿排出，48%由粪便排出，半衰期约为2周。高脂饮食对药物血浆浓度影响不大，但活性炭或消胆胺可抑制其吸收。

作用机制

来氟米特通过肝脏和肠壁的细胞质及微粒体迅速转化为活性代谢物发挥作用。主要作用机制是抑制DNA合成过程中的一种关键酶——二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，从而导致B淋巴细胞内核苷酸耗竭，终止DNA和RNA生物合成，使细胞无法进入S期，最终停止增殖，从而产生抗风湿作用。适用于治疗成人活动性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎，并可减缓骨质破坏、减轻症状和体征。

此外，来氟米特还可以抑制酪氨酸激酶的活性，进而抑制T细胞、B细胞及非免疫细胞的增殖；通过抑制环氧化酶-2(COX2)生物合成而抑制前列腺素合成发挥抗炎作用，并可抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞中组胺的释放。

不良反应

来氟米特的主要不良反应包括厌食、呕吐、腹痛、腹泻、胃炎及胃肠炎、皮疹、可逆性脱发和转氨酶升高。

注意事项

1. 对来氟米特及其代谢产物过敏者、孕妇或可能怀孕的妇女以及哺乳期妇女禁用。
2. 严重肝脏损害和乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。服药期间需定期检查ALT和白细胞。
3. 免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良者慎用。
4. 准备生育的男性应考虑中断治疗，并同时服用消胆胺。
5. 在本品治疗期间不应使用免疫活疫苗，以免影响其效果和安全性。
6. 18岁以下儿童应用本品的安全性和疗效尚未研究确认，建议不要使用本品。
7. 剂量过大或出现毒性时，可以口服消胆胺或活性炭促进来氟米特的排出。

化学性质

白色结晶性粉末，熔点为166.5℃。

用途

作为氢化乳清酸脱氢酶抑制剂，具有免疫抑制和抗炎作用，用于治疗风湿性关节炎等自身免疫性疾病。

制备方法

来氟米特的制备过程如下：

• 化合物(I)：以85%的收率从化合物合成。
• 化合物(Ⅱ)：溶于无水乙醇，在10-15℃中滴加盐酸羟胺、乙酸钠和水混合液，再反应约8小时。加入浓盐酸和冰乙酸回流5小时后减压浓缩至1/2体积冷却，过滤，乙醇-水重结晶得化合物(Ⅱ)，熔点为145-146.5℃。
• 化合物(III)：溶于甲苯，在50-55℃中滴加氯化亚砜回流3小时后浓缩，分馏，收集78-79℃/1.87kPa的馏分得化合物(Ⅲ)，收率75%。
• 对三氟甲基苯胺与三乙胺溶于二氯甲烷，在0-5℃中滴加化合物(III)。再在25-30℃反应3小时，加入水并分出有机层洗涤干燥后减压浓缩至1/3体积，加入石油醚冷却过滤重结晶得白色结晶粉末的来氟米特，熔点为166～167℃。收率81%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  来氟米特 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以98%的产率得到teriflunomide
  参考文献：
  名称：

  一种环保简便制备泰瑞米特的方法

  摘要：

  本发明公开了一种环保简便制备泰瑞米特的方法，以来氟米特为起始原料，采用非均相反应，合成反应过程中避免使用有机溶剂即可制得高纯度的泰瑞米特。

  公开号：

  CN105272882B
• 作为产物：
  描述：

  2-乙酰基-3-乙氧基-N-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺 在 盐酸羟胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 来氟米特
  参考文献：
  名称：

  利用分子内氢键进行酰胺取代的β-氨基烯酮的高度（Z）选择性和无金属合成

  摘要：

  在本文中，我们报告了酰胺取代的β-氨基烯酮的无金属和分子内氢键（IMHB）定向（Z）选择性合成。系统地，我们已经使用单晶X射线结构和1D，2D NMR研究证实了双IMHB（C = O∙∙∙H‒N）在Z方向上的作用。仅通过过滤就可以实现高的立体选择性，原子效率，优异的收率和高纯度。我们避免了色谱柱纯化，并且在此过程中形成的副产物对环境友好。

  DOI：

  10.1039/c7gc00909g
• 作为试剂：
  描述：

  5-甲基-4-异恶唑羰酰氯 、 对三氟甲基苯胺 在 4-(三氟甲基)苯胺盐酸盐 、 乙腈 、 来氟米特 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 0.33h， 以12.8 g of white, crystalline N-(4-trifluoromethylphenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxamide (compound 1) are thus obtained的产率得到来氟米特
  参考文献：
  名称：

  Pharmaceutical for the treatment of skin disorders

  摘要：

  治疗皮肤疾病的药物化合物公式为I或II ##STR1## 公式II的化合物的生理可耐受盐适用于治疗牛皮癣。

  公开号：

  US05504084A1

文献信息

• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• SULFONAMIDE, SULFAMATE, AND SULFAMOTHIOATE DERIVATIVES
  申请人：Wang Zhong

  公开号：US20120077814A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The disclosure provides biologically active compounds of formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, compositions containing these compounds, and methods of using these compounds in a variety applications, such as treatment of diseases or disorders associated with E1 type activating enzymes, and with Nedd8 activating enzyme (NAE) in particular.

  该披露提供了化学式(I)的生物活性化合物及其药用盐，含有这些化合物的组合物，以及在各种应用中使用这些化合物的方法，例如用于治疗与E1型激活酶相关的疾病或紊乱，特别是与Nedd8激活酶(NAE)相关的疾病或紊乱。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• [EN] CALPAIN MODULATORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE CALPAÏNE ET LEURS UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：BLADE THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019190885A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  Small molecule calpain modulator compounds, including their pharmaceutically acceptable salts, can be included in pharmaceutical compositions. The compounds can be useful in inhibiting calpain, or competitive binding with calpastatin, by contacting them with CAPN1, CAPN2, and/or CAPN9 enzymes residing inside a subject. The compounds and composition can also be administered to a subject in order to treat a fibrotic disease or a secondary disease state or condition of a fibrotic disease.

  小分子钙蛋白酶调节剂化合物，包括其药用可接受的盐，可以包含在药物组合物中。这些化合物可以通过与主体内的CAPN1、CAPN2和/或CAPN9酶接触来抑制钙蛋白酶，或与钙蛋白酶抑制剂竞争性结合。这些化合物和组合物也可以被用于治疗纤维化疾病或纤维化疾病的继发疾病状态或病情。