枸橼酸托瑞米芬 | 89778-27-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 枸橼酸托瑞米芬
• 中文别名: 柠檬酸托瑞米芬；2[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐；2(4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺枸橼酸盐
• 英文名称: toremifene citrate
• 英文别名: 2-{4-[(1Z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-en-1-yl]phenoxy}-N,N-dimethylethanamine citrate；(Z)-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-N,N-dimethylethanamine citrate；toremiphene citrate；toremifene；acapodene citrate；2-[4-[(Z)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid
• CAS: 89778-27-8
• 化学式: C₆H₈O₇*C₂₆H₂₈ClNO
• 分子量: 598.093
• InChiKey: IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-162°C
• 沸点：
  146-148C
• 密度：
  1,045g/cm
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>10mg/mL
• 碰撞截面：
  203 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.97
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  145
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  UN 3077 9 / PGIII
• 海关编码：
  2942000000
• 储存条件：
  -20°C freezer

制备方法与用途

枸橼酸托瑞米芬概述

枸橼酸托瑞米芬（toremifene citrate），化学名为Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基)-1-丁烯-3-基]乙酰氨基]-N,N-二甲基丙胺·柠檬酸，是一种非类固醇三苯乙烯衍生物。它与雌激素受体结合后可产生雌激素样或抗雌激素作用，或两者兼有。一般来说，在人类和大鼠中表现为抗雌激素作用，在小鼠身上则表现出雌激素样的作用。该药物主要用于治疗转移性乳腺癌。

制备方法

1. 合成Z-4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基]-1-丁烯盐酸盐

   将55.0 g 1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基]-1-丁烯加入到50 ml甲苯中，加入1.0g AlCl3，在0℃以下逐滴加入50 ml二氯亚砜。反应完成后得到Z-4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基]-1-丁烯盐酸盐混合物，进行石油醚/ 乙酸乙酯重结晶，获得白色粉末。

2. 合成枸橼酸托瑞米芬

   将Z-4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基]-1-丁烯盐酸盐溶于30ml水中，调节pH值为9~10后，进行乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将残余物重结晶三次得到Z 式异构体游离碱20.3 g。再加入150 ml 丙酮和柠檬酸12.15 g(0.063 mol)，搅拌均匀回流0.5~1 h，冷却至室温后得到枸橼酸托瑞米芬28.14 g。

药理作用

枸橼酸托瑞米芬主要通过与乳腺癌细胞浆内的雌激素受体结合，阻止雌激素诱导的癌细胞DNA合成及增殖。在一些试验性肿瘤研究中，大剂量使用该药物还显示出非雌激素依赖性的抗肿瘤作用。

临床应用

用于治疗转移性乳腺癌。

不良反应

不良反应通常轻微，多为激素样反应，包括面部潮红（20%）、多汗（14%）、恶心（8%）、白带增多（8%）、头痛（4%）、水肿（3%）、疼痛（2%）和呕吐（2%）。发生率低于1%的不良反应包括：阴道出血、胸痛、乏力、背痛、头痛、皮肤变色、体重增加、失眠、便秘、呼吸困难、局部麻痹、震颤、眩晕、瘙痒、厌食、可逆性角膜混浊和衰弱。血栓栓塞和部分病例转氨酶升高也有报道。

罕见的不良反应包括皮炎、脱发、情绪不稳、抑郁、黄疸和僵硬。大约有3%的患者因不良反应停止治疗，常见的停药原因为恶心、呕吐、眩晕、高钙血症和阴道出血，在治疗开始时发现的高钙血症可能与患者的骨转移有关。

用途

用作抗癌药物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  醋酸地马孕酮 、 萘福昔定 、 1-[2-[p-[alpha-(p-Methoxyphenyl)-beta-nitrostyryl]phenoxy]ethyl]pyrrolidine citrate (1:1) 、 雷洛昔芬 、 枸橼酸他莫昔芬 、 枸橼酸托瑞米芬 、 曲沃昔芬 生成 (6S,9S,14S,16R,17S)-17-乙酰基-6-氯-10,13,16-三甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢环戊烯并[a]菲-3-酮
  参考文献：
  名称：

  Pharmaceutical preparation comprising an active dispersed on a matrix

  摘要：

  本发明涉及制药技术领域，描述了一种新型的有利的活性成分制备方法。该新型制备方法适用于生产大量的药物剂型。在新型制备方法中，活性成分基本上均匀地分散在由脂肪醇、甘油三酯、部分甘油三酯和脂肪酸酯等一种或多种赋形剂组成的基质中。

  公开号：

  US20070122474A1
• 作为产物：
  描述：

  柠檬酸 、 托瑞米芬 以 丙酮 为溶剂， 生成 枸橼酸托瑞米芬
  参考文献：
  名称：

  POLYMORPHIC FORM OF TOREMIFENE CITRATE AND PROCESS FOR ITS PREPARATION

  摘要：

  本发明提供了托瑞米芬柠檬酸盐的多晶型及其制备方法。它还涉及一种改进的托瑞米芬基Z异构体的制备方法，不含E异构体，以及其药学上可接受的盐。

  公开号：

  US20120178821A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] BRUTON'S TYROSINE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014068527A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  Disclosed herein are compounds that form covalent bonds with Bruton's tyrosine kinase (BTK). Methods for the preparation of the compounds are disclosed. Also disclosed are pharmaceutical compositions that include the compounds. Methods of using the BTK inhibitors are disclosed, alone or in combination with other therapeutic agents, for the treatment of autoimmune diseases or conditions, heteroimmune diseases or conditions, cancer, including lymphoma, and inflammatory diseases or conditions. (Formula I)

  本文披露了一种与Bruton's酪氨酸激酶（BTK）形成共价键的化合物。公开了制备这些化合物的方法。还披露了包括这些化合物的药物组合物。公开了使用BTK抑制剂的方法，单独或与其他治疗剂联合治疗自身免疫疾病或症状、异源免疫疾病或症状、癌症，包括淋巴瘤，以及炎症性疾病或症状的方法。 (化学式I)
• Anti-angiogenic compounds
  申请人：Bradshaw W. Curt

  公开号：US20060205670A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.

  本发明提供了包括与抗体的结合位点连接的AA靶向剂-连接剂共轭物的AA靶向化合物。提供了化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成相关的疾病的方法。