格拉斯吉布 | 1095173-27-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 格拉斯吉布
• 英文名称: glasdegib
• 英文别名: 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea；PF-04449913；1-[(2R,4R)-2-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl]-3-(4-cyanophenyl)urea
• CAS: 1095173-27-5
• 化学式: C₂₁H₂₂N₆O
• 分子量: 374.445
• InChiKey: SFNSLLSYNZWZQG-VQIMIIECSA-N

物化性质

• 熔点：
  >214°C (dec.)
• 沸点：
  633.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• Caco2细胞的药物渗透性：
  5.98e-06

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  96.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

口服给药后，glasdegib主要通过CYP3A4代谢，CYP2C8和UGT1A9也有少量贡献。血浆中未改变的glasdegib量仅占给药剂量的69%。

After oral administration, glasdegib was primarily metabolized by CYP3A4 with minor contributions of CYP2C8 and UGT1A9. The amount of unchanged glasdegib in plasma accounts only for 69% of the administered dose.[A173872]

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

血清ALT水平升高在glasdegib治疗期间很常见，发生在31%的患者中，并且在11%的患者中超过了正常上限的5倍。 Glasdegib的临床使用有限，但并未与急性肝损伤伴症状或黄疸的病例相关联。由于对于使用 hedgehog 抑制剂的临床经验有限，它们引起肝损伤的潜力尚未得到很好的定义。

Elevations in serum ALT levels are common during glasdegib therapy, occurring in 31% of patients and rising above 5 times the upper limit of the normal range in 11%. Glasdegib has had limited clinical use but has not been linked to instances of acute liver injury with symptoms or jaundice. Because of the limited clinical experience with the use of hedgehog inhibitors, their potential for causing liver injury is not well defined.

来源:LiverTox

毒理性

• 毒性总结

Glasdegib在细菌逆向突变试验中不具有诱变性，在体外染色体畸变试验中也不具有断裂性。在生育研究中，glasdegib可能会损害男性的生殖功能，因为它可能导致睾丸变化，如生精减少。[FDA标签] Glasdegib的过量服用从每天640毫克开始，会出现恶心、呕吐、脱水、疲劳和眩晕等症状。在过量服用的情况下，建议进行对症治疗和心电图监测。[FDA标签] 报道的glasdegib在丙三醇中的大鼠口服LD50为3000毫克/千克。[F2971]

Glasdegib is not mutagenic in bacterial reverse mutation assays and is not clastogenic in _in vitro_ chromosome aberration assays. In fertility studies, glasdegib has the potential to impair reproductive function in males due to the production of testicular changes such as hypospermatogenesis.[FDA label] Overdose by glasdegib starts at 640 mg/day and shows to present nausea, vomiting, dehydration, fatigue, and dizziness. In case of overdose, symptomatic treatment and ECG monitoring are advised.[FDA label] The reported oral LD50 in rat of gladegib administered in triacetin is reported to be of 3000 mg/kg.[F2971]

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

Glasdegib 被报道为 91% 蛋白质结合，这归因于其高度亲脂性的特性。

Glasdegib is reported to be 91% protein bounded which is explained due to its high lipophilic profile.[T367]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Glasdegib 具有与剂量成比例的药代动力学特性，表现为存在广泛的剂量与最大血浆浓度成比例。在这项研究中，使用 50 毫克剂量时，达到 321 ng/ml 的最大浓度的中位时间为 4 小时，药时曲线下面积为 9587 ng·h/ml。[A173857] Glasdegib 的口服生物利用度据报道为 55%。[A40310] 在一项多次给药研究中，50 毫克剂量的 Cmax（最大浓度）、tmax（达到最大浓度的时间）和 AUC（药时曲线下面积）分别为 542 ng/ml、4 小时和 9310 ng·h/ml。在这项研究中，稳态时的平均浓度为 388 ng/ml。[A173857] Glasdegib 的吸收速率可以通过同时摄入高脂肪、高热量餐食来改变。[FDA 标签]

Glasdegib presents a dose-proportional pharmacokinetic profile which is observed by the presence of a broad dose-proportional maximum plasma concentration. In this study and on a dose of 50 mg, the median time to reach a maximum concentration of 321 ng/ml was of 4 hours with an AUC of 9587 ng.h/ml.[A173857] The oral bioavailability of glasdegib is reported to be of 55%.[A40310] In a multiple dose study of 50 mg, the Cmax, tmax and AUC was reported to be 542 ng/ml, 4 h and 9310 ng.h/ml respectively. In this same study, the average concentration at a steady state was of 388 ng/ml.[A173857] The absorption rates of glasdegib can be modified by the concomitant consumption of a high-fat, high-calorie meal.[FDA label]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

从给予的glasdegib剂量中，有49%通过尿液排出，其中17%以原形形式排泄，而42%通过粪便排出，其中20%代表原形形式。[A173872]

From the administered dose of glasdegib, 49% is eliminated in the urine from which 17% is excreted as the unchanged form while 42% is eliminated in feces where 20% represents the unchanged form.[A173872]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Glasdegib 在 50 毫克剂量下的报告分布体积为 225 升。[A173857]

Glasdegib reported volume of distribution in a dose of 50 mg is of 225 L.[A173857]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

glasdegib 50毫克的清除率为5.22升/小时。[A173857]

The clearance rate of 50 mg of glasdegib is reported to be of 5.22 L/h.[A173857]

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P281,P308+P313,P314,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H360,H373
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

作用机制

Glasdegib 是 Hedgehog 通路的抑制剂。它结合并抑制与刺猬信号转导相关的平滑膜蛋白。

在小鼠异种移植的人急性髓系白血病 (AML) 模型中，Glasdegib 联合小剂量阿糖胞苷比单独使用 Glasdegib 或小剂量阿糖胞苷更能有效抑制肿瘤的增长，并降低骨髓中 CD45+/CD33+ 细胞的比例。

用途

Glasdegib（PF-04449913）是一种有效的口服生物活性抑制剂，用于治疗癌症。

生物活性

Glasdegib（PF-04449913）是一种强效且口服生物利用度高的 Smoothened (Smo) 抑制剂，其 IC50 值为 5 nM。该药物处于 II 期临床阶段。

Target	Value
Smoothened	5 nM

体外研究

在大鼠微粒体中进行的体外微粒体试验显示，PF-04449913 具有高清除率，在狗和人微粒体中的清除率较低，但不影响任何主要细胞色素 P450 亚型。

体内研究

在大鼠和狗体内实验中，PF-04449913 显示出高的清除率以及良好的口服生物利用度。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  格拉斯吉布 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 0.17h， 以1082 mg的产率得到glasdegib dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  PF-04449913 的发现，一种有效的口服生物可利用的平滑抑制剂

  摘要：

  Hedgehog 信号通路的抑制剂在肿瘤学领域引起了极大的兴趣，因为越来越多的证据表明它们有潜力为患者提供有希望的治疗选择。在此，我们描述了克服先导结构1中固有问题的发现策略，这些问题导致了 Smoothened 抑制剂 1-((2 R ,4 R )-2-(1 H- benzo[ d ]imidazol-2-yl )-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea (PF-04449913, 26 )，已进入人体临床研究。

  DOI：

  10.1021/ml2002423
• 作为产物：
  描述：

  对氨基苯腈 在 吡啶 、 盐酸 、 三乙胺 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 格拉斯吉布
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF GLASDEGIB AND SALT THEREOF AND SOLID STATE FORMS OF GLASDEGIB MALEATE AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE GLASDEGIB ET DE SEL DE CELUI-CI ET FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE MALÉATE DE GLASDEGIB ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ASSOCIÉ

  摘要：

  本公开涉及用于合成Glasdegib或其盐的安全和高效过程，优选为Glasdegib Maleate。本公开还涵盖Glasdegib maleate的固态形式，包括Glasdegib maleate的结晶多型体，其制备过程以及药物组合物。

  公开号：

  WO2021154901A1

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE FORMS OF 1-((2R,4R)-2-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)-1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-3-(4-CYANOPHENYL)UREA MALEATE<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DU MALÉATE DE 1-((2R,4R)-2-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)-1-MÉTHYLPIPÉRIDIN-4-YL)-3-(4-CYANOPHÉNYL)URÉE
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2016170451A1

  公开（公告）日：2016-10-27

  This invention relates to a crystalline form of 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol- 2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate, and to pharmaceutical compositions thereof, to intermediates and methods for the production and isolation of such crystalline forms and compositions, and to methods of using such crystalline forms and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans.

  本发明涉及一种1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲盐的晶型，以及其制药组合物、中间体和生产和分离此类晶型和组合物的方法，以及使用这种晶型和组合物治疗哺乳动物，尤其是人类中的异常细胞生长的方法。
• BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES
  申请人：Munchhof Michael J.

  公开号：US20090005416A1

  公开（公告）日：2009-01-01

  The present invention relates to a compound of the Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3A , R 3B , R 4 , R 5 , X, m, and n are as defined herein. Such novel benzamidazole derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. This invention also relates to a method of using such compounds in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans, and to pharmaceutical compositions containing such compounds.

  本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药用可接受盐，其中R1、R2、R3A、R3B、R4、R5、X、m和n如本文所定义。这种新型苯并咪唑衍生物在治疗哺乳动物（如癌症）的异常细胞生长方面非常有用。本发明还涉及一种使用这种化合物在哺乳动物（尤其是人类）中治疗异常细胞生长的方法，以及含有这种化合物的药物组合物。
• Benzimidazole derivatives
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US08148401B2

  公开（公告）日：2012-04-03

  The present invention relates to a compound of the Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3A, R3B, R4, R5, X, m, and n are as defined herein. Such novel benzamidazole derivatives are useful in the treatment of abnormal cell growth, such as cancer, in mammals. This invention also relates to a method of using such compounds in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans, and to pharmaceutical compositions containing such compounds.

  本发明涉及公式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3A、R3B、R4、R5、X、m和n如本文所定义。这种新型苯并咪唑衍生物在哺乳动物中治疗异常细胞生长，如癌症方面具有用途。本发明还涉及使用这些化合物治疗哺乳动物中的异常细胞生长，特别是人类的方法，以及含有这些化合物的制药组合物。
• PREPARATION PROCESS OF A CRYSTALLINE FORM OF 1-((2R,4R)-2-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)-1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-3-(4-CYANOPHENYL)UREA MALEATE; A CRYSTALLINE FORM OF 1-((2R,4R)-2-(1H-BENZO[D]IMIDAZOL-2-YL)-1-METHYLPIPERIDIN-4-YL)-3-(4-CYANOPHENYL)UREA IMIDAZOLE COMPLEX (1:1)
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP3666768A1

  公开（公告）日：2020-06-17

  This invention relates to a crystalline form of 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate, and to pharmaceutical compositions thereof, to intermediates and methods for the production and isolation of such crystalline forms and compositions, and to methods of using such crystalline forms and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans.

  本发明涉及 1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲马来酸盐的结晶形式及其药物组合物，涉及生产和分离这种结晶形式和组合物的中间体和方法，涉及使用这种结晶形式和组合物治疗哺乳动物，特别是人类细胞异常生长的方法。
• Crystalline forms of 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US10414748B2

  公开（公告）日：2019-09-17

  This invention relates to a crystalline form of 1-((2R,4R)-2-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1-methylpiperidin-4-yl)-3-(4-cyanophenyl)urea maleate, and to pharmaceutical compositions thereof, to intermediates and methods for the production and isolation of such crystalline forms and compositions, and to methods of using such crystalline forms and compositions in the treatment of abnormal cell growth in mammals, especially humans.

  本发明涉及 1-((2R,4R)-2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-甲基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲马来酸盐的结晶形式及其药物组合物，涉及生产和分离这种结晶形式和组合物的中间体和方法，涉及使用这种结晶形式和组合物治疗哺乳动物，特别是人类细胞异常生长的方法。