樟脑磺酸氯吡格雷 | 120202-68-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 樟脑磺酸氯吡格雷
• 中文别名: 氯吡格雷樟脑磺酸盐；(S)-ALPHA-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸盐；(S)-ALPHA-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯 (1R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷-1-甲磺酸盐
• 英文名称: clopidogrel (1R)-(-)-camphor-10-sulfonate
• 英文别名: (S)-(+)-clopidogrel camphorsulfonate；clopidogrel (-)-camphor-10-sulfonate；S(+)-clopidogrel camphorsulfonate；(R)-(-)-camphorsulphonic scid salt of methyl (S)-(+)-α-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate；methyl (S)-(+)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate (1R)-(-)-10-camphorsulfonic acid salt；(-)-10-camphorsulphonic acid salt of methyl (+)-(S)-α-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate；Clopidogrel Camphorsulfonate；[(1R,4S)-7,7-dimethyl-2-oxo-1-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;methyl (2S)-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate
• CAS: 120202-68-8
• 化学式: C₁₀H₁₆O₄S*C₁₆H₁₆ClNO₂S
• 分子量: 554.128
• InChiKey: XEENARPWPCQXST-LGPMUQLOSA-N

物化性质

• LogP：
  4.4 at 30℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.94
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  138
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

产品描述

樟脑磺酸氯吡格雷是合成氯吡格雷的重要中间体。研究过程中，通过樟脑磺酸拆分出了具有极高对映选择性（ee值＞99.8%）的抗血小板凝集活性优异的氯吡格雷右旋异构体。

产品用途

樟脑磺酸氯吡格雷是一种杂环有机化合物，可用作医药中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  樟脑磺酸氯吡格雷 在 碳酸氢钠 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以99.2%的产率得到氯吡格雷
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF CLOPIDOGREL AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS

  摘要：

  本发明提供了一种制备氯吡格雷及其药用可接受盐的方法，包括通过盐形成使氯吡格雷的外消旋甲基α-5-(4,5,6,7-四氢[3,2-c]噻吡啶基)(2-氯苯基)-乙酸酯与过量左旋樟脑-10-磺酸反应，以获得最大产量的樟脑磺酸盐的甲基S-(+)-α-5-(4,5,6,7-四氢[3,2-e]噻吡啶基)(2-氯苯基)-乙酸酯，然后将樟脑磺酸盐转化为氯吡格雷或其药用可接受盐。

  公开号：

  US20100016594A1
• 作为产物：
  描述：

  噻吩乙胺 在 sodium carbonate 作用下， 以 水 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 樟脑磺酸氯吡格雷
  参考文献：
  名称：

  高效合成（S）-（+）-氯吡格雷硫酸氢盐包覆的银纳米粒子

  摘要：

  在这项工作中，主要进行了一锅合成开发，以90％的产率制备了多晶型II的硫酸氢氯吡格雷。这种预制的抗血小板药物已用于保护淀粉稳定的银纳米颗粒（AgNP）。

  DOI：

  10.1080/15533174.2015.1137028

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF CRYSTALLINE FORM I OF CLOPIDOGREL BISULFATE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE LA FORME CRISTALLINE I DU BISULFATE DE CLOPIDOGREL
  申请人：RPG LIFE SCIENCES LTD

  公开号：WO2011125069A1

  公开（公告）日：2011-10-13

  The present invention relates to process for preparation of crystalline Form I of clopidogrel bisulfate comprising steps of preparing clear solution of clopidogrel free base in ethyl acetate, which is cooled to a temperature varying from about -7 to about - 10°C and reacted with concentrated sulphuric acid while maintaining said temperature, thereafter slowly warmed to room temperature, and then heated to reflux, which on cooling to room temperature, filtration, washing and vacuum drying results in crystalline Form 1 of clopidogrel bisulfate.

  本发明涉及一种制备氯吡格雷双硫酸盐I型晶体的方法，包括以下步骤：在乙酸乙酯中制备氯吡格雷游离碱的清晰溶液，将其冷却至约-7°C至约-10°C，并在保持该温度的同时与浓硫酸反应，随后缓慢升温至室温，然后加热至沸腾，冷却至室温后，进行过滤、洗涤和真空干燥，得到氯吡格雷双硫酸盐I型晶体。
• Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
  申请人：BATTULA, Srinivasa Reddy

  公开号：EP1980563A1

  公开（公告）日：2008-10-15

  A process for the preparation of Methyl (+)-(S)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-c]pyridine-5(4H)acetate of formula I: the process comprising: a. reacting 4,5,6,7-tetrahydro[3,2-c]thieno pyridyl methane (II) with 2-halophenyl acetic acid derivative of formula III b. extracting the formed product (+/-) clopidogrel in to solvent from the reaction mixture of step a; c. resolution of (+/-) clopidogrel of step b with levorotatory camphor sulfonic acid and isolation of the (+) clopidogrel camphor sulfonic acid salt; d. purifying (+) clopidogrel camphor salt; and e. neutralization of the camphor salt of step d with aqueous base in solvent and isolation of (+) clopidogrel base by separation and removal solvent.

  一种制备甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6,7-二氢噻吩-[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸酯的工艺：该工艺包括：a.将4,5,6,7-四氢[3,2-c]噻吩基甲烷(II)与式III的2-卤苯乙酸衍生物反应；b.将在步骤a的反应混合物中形成的产物(+/-)氯吡格雷提取到溶剂中；c.用左旋樟脑磺酸分离步骤b中的(+/-)氯吡格雷并分离出(+)-氯吡格雷樟脑磺酸盐；d.纯化(+)-氯吡格雷樟脑盐；和e.将步骤d中的樟脑盐用溶剂中的水性碱中和，通过分离和去除溶剂分离出(+)-氯吡格雷碱。
• Process for the recovery of S -(+)-methyl- (2-chlorophenyl)- (6,7-dihydro- 4H-thieno [3,2-c] pyrid-5-yl) acetate hydrogen sulfate (clopidogrel bisulfate) from its (R) and mixture of (R) and (S)- isomers
  申请人：Reddy Satyanarayana Manne

  公开号：US20050059696A1

  公开（公告）日：2005-03-17

  A process for the recovery of compound of formula (I) where X represents hydrogen, fluoro, chloro, bromo or iodo atom, preferably 2-chloro which comprising the steps of f. preparing compound (−) or (±)-(2-chloro phenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetate methyl ester hydrogen sulfate from its corresponding camphorsulfonic acid salt compound. g. transforming the obtained compound of step (a), into the compound of (2-chlorophenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetic acid. h. converting the compound of step (b) into racemic compound (±)-(2-chloro phenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetate methyl ester hydrogen sulfate. i. resolving the obtained racemic compound of step (c), into the optically active (+)-(2-chloro phenyl)-(6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyrid-5-yl)acetate methyl ester camphor sulfonic acid salt. j. further transforming the optically active (+) form compound of step (d) into their pharmaceutically acceptable salts.

  一种用于恢复化合物的过程，其化学式为（I），其中X代表氢、氟、氯、溴或碘原子，优选2-氯，包括以下步骤：f. 从相应的萜烯磺酸盐化合物制备化合物（-）或（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯氢硫酸盐。g. 将步骤（a）获得的化合物转化为（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸。h. 将步骤（b）的化合物转化为消旋化合物（±）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯氢硫酸盐。i. 将步骤（c）获得的消旋化合物分离为光学活性的（+）-（2-氯苯基）-（6,7-二氢-4H-噻吩[3,2-c]吡啶-5-基）乙酸甲酯萜烯磺酸盐。j. 进一步将步骤（d）中的光学活性（+）形式化合物转化为它们的药用可接受盐。
• Industrial process for preparation a polmorph of clopidogrel hydrogen sulphate
  申请人：IPCA Laboratories Limited

  公开号：EP1772455A3

  公开（公告）日：2007-06-27

  An improved process for the manufacture of Clopidogrel starting from 2-(2-thienyl) ethylamine, which eliminates the isolation of an unstable intermediate like 2-(2-thienyl) ethyl formimine by subjecting it to a one pot cyclization to get 4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2-c) pyridine of Formula II and further reacting with halo-compound of Formula III (where X is Cl or Br) at 20 to 90 °C temperature characterized in a solvent like water and/or dichloroethane in presence of organic or inorganic bases is disclosed herein. This invention further discloses a process for resolution of racemic clopidogrel into its optical antipodes and converting the dextroclopidogrel base into its known polymorphs namely 'Form I' or 'Form II' in solvents selected from methyl propyl ketone, methyl isopropyl ketone, diethyl ketone or their mixture thereof, mixture of ethyl acetate and methyl propyl ketone, mixture of ethyl acetate and methyl isopropyl ketone, or mixture of ethyl acetate and diethyl ketone or ethyl acetate.

  一种改进的克洛匹地尔制备工艺，从2-(2-噻吩基)乙胺出发，通过将其经过一锅环化反应，消除了类似2-(2-噻吩基)乙酰甲醛这样的不稳定中间体的分离，得到化合物4,5,6,7-四氢噻吩(3,2-c)吡啶（式II），然后在20至90°C温度下与卤代化合物（式III，其中X为Cl或Br）在水和/或二氯乙烷等溶剂中存在有机或无机碱的情况下进一步反应。该发明还揭示了一种将混合克洛匹地尔分离成其光学对映体并将右旋克洛匹地尔碱转化为其已知的多晶型（即“I型”或“II型”）的工艺，所选溶剂包括丙基甲基酮、异丙基甲基酮、乙酮或它们的混合物、乙酸乙酯和丙基甲基酮的混合物、乙酸乙酯和异丙基甲基酮的混合物，或乙酸乙酯和乙酮的混合物。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF POLYMORPHIC FORMS OF CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE
  申请人：Rahul Saxena

  公开号：US20090099363A1

  公开（公告）日：2009-04-16

  The present invention relates to a novel process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate, namely methyl(+)-(S)-α-(o-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-acetate hydrogen sulfate of formula (I). Particularly the present invention relates to the process for the preparation of form (I) and amorphous clopidogrel hydrogen sulfate.

  本发明涉及一种新型制备氯吡格雷硫酸氢盐多形态的方法，即甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸氢盐的制备方法，化学式为(I)。特别是本发明涉及制备(I)型和非晶态氯吡格雷硫酸氢盐的方法。