1-[2-[(1R)-2,3-二氢-5-(6-甲基-4-嘧啶基)-1H-茚满-1-基]-2,7-二氮杂螺[3,5]非-7-基]-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)乙酮 | 1334782-79-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 中文名称: 1-[2-[(1R)-2,3-二氢-5-(6-甲基-4-嘧啶基)-1H-茚满-1-基]-2,7-二氮杂螺[3,5]非-7-基]-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)乙酮
• 英文名称: (R)-2-(2-methylimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-1-(2-(5-(6-methylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethanone
• 英文别名: PF-05190457；PF-5190457；2-(2-methylimidazo[2,1-b][1,3]thiazol-6-yl)-1-[2-[(1R)-5-(6-methylpyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl]ethanone
• CAS: 1334782-79-4
• 化学式: C₂₉H₃₂N₆OS
• 分子量: 512.679
• InChiKey: ZIUDADZJCKGWKR-AREMUKBSSA-N

物化性质

• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：250 mg/mL（487.64 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  94.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  室温、干燥且密封保存。

制备方法与用途

PF-5190457 是一种高效、选择性的生长素释放肽受体（ghrelin receptor）反向激动剂，其 pKi 值为 8.36。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 盐酸 、 potassium acetate 、 titanium(IV)isopropoxide 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 二氧化碳 、 1,2-二氯乙烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 1-[2-[(1R)-2,3-二氢-5-(6-甲基-4-嘧啶基)-1H-茚满-1-基]-2,7-二氮杂螺[3,5]非-7-基]-2-(2-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)乙酮
  参考文献：
  名称：

  2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YL-2,7-DIAZASPIRO[3.5] NONANE DERIVATIVES

  摘要：

  本发明提供了一种式（I）的化合物或其药用盐，其中R1、R2、Ra、L、Z、Z1和Z2如本文所定义，其作为胃泌素拮抗剂或逆向激动剂；以及其药物组合物；以及通过胃泌素受体拮抗作用治疗疾病、紊乱或病况的方法。

  公开号：

  US20110230461A1

文献信息

• Rational Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization of Novel Ghrelin Receptor Inverse Agonists as Potential Treatment against Obesity-Related Metabolic Diseases
  作者：Antoine Daina、Claudio Giuliano、Claudio Pietra、Junbo Wang、Yushi Chi、Zack Zou、Fugang Li、Zhonghua Yan、Yifan Zhou、Angelo Guainazzi、Silvina Garcia Rubio、Vincent Zoete

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00794

  日期：2018.12.27

  A new chemotype of ghrelin inverse agonists was discovered through chimeric design based on molecular scaffolds known as growth-hormone secretagogue receptor (GHSR) modulators but with divergent pharmacodynamic and pharmacokinetic properties. The structure–activities/properties exploration led to compound 47, which displayed potent human GHSR antagonism and inverse agonism in cellular assays (IC50

  通过基于称为生长激素促分泌素受体（GHSR）调节剂的分子支架的嵌合设计，发现了ghrelin反向激动剂的新化学型，但具有不同的药代动力学和药代动力学特性。结构-活性/性能的探索导致化合物47，其显示强效的人GHSR拮抗作用和反向激动在细胞试验（IC 50 = 68纳米，EC 50 = 29纳米），中度口服生物利用度，和在大鼠显着的脑渗透性（˚F = 27％，B / P比= 1.9）。最初的体内研究表明，对小鼠口服或胃肠外给药后，食物摄入量有效减少（分别在1小时和8小时时分别降低了78％和38％）。需要进一步的临床前研究来评估最合适的给药方式，以促进第一个中枢性生长激素释放肽反向激动剂分子的发育，这将代表朝着治疗与肥胖相关的代谢性疾病（例如2型）的治疗剂迈出的重要一步2糖尿病。
• [EN] USE OF GHRELIN RECEPTOR INVERSE AGONISTS OR ANTAGONISTS FOR TREATING SLEEP DISORDERS<br/>[FR] UTILISATION D'AGONISTES OU D'ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE LA GHRÉLINE POUR TRAITER LES TROUBLES DU SOMMEIL
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2013182933A1

  公开（公告）日：2013-12-12

  The present invention relates to methods of treating sleep disorders in patients comprising administration of a ghrelin receptor inverse agonist or antagonist. The invention also includes methods of treating sleep disorders comprising the administration of a pharmaceutical composition comprising a ghrelin receptor inverse agonist or antagonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

  本发明涉及治疗睡眠障碍的方法，包括给患者使用ghrelin受体反向激动剂或拮抗剂。本发明还包括治疗睡眠障碍的方法，包括给患者使用含有ghrelin受体反向激动剂或拮抗剂以及至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂的制药组合物。
• USE OF GHRELIN RECEPTOR INVERSE AGONISTS OR ANTAGONISTS FOR TREATING SLEEP DISORDERS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20150119381A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  The present invention relates to methods of treating sleep disorders in patients comprising administration of a ghrelin receptor inverse agonist or antagonist. The invention also includes methods of treating sleep disorders comprising the administration of a pharmaceutical composition comprising a ghrelin receptor inverse agonist or antagonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

  本发明涉及治疗睡眠障碍的方法，包括给予胃饥素受体拮抗剂或逆激动剂。本发明还包括治疗睡眠障碍的方法，包括给予含有胃饥素受体拮抗剂或逆激动剂以及至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
• 2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-1-YL-2,7-DIAZASPIRO[3.5]NONANE DERIVATIVES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US20140080756A1

  公开（公告）日：2014-03-20

  The present invention provides a compound of Formula (I) a pharmaceutically salt thereof wherein R 1 , R 2 , Ra, L, Z, Z 1 and Z 2 are as defined herein, that act as Ghrelin antagonists or inverse agonists; pharmaceutical compositions thereof; and methods of treating diseases, disorders, or conditions mediated by the antagonism of the Ghrelin receptor.

  本发明提供了一种式为（I）的化合物及其药物盐，其中R1、R2、Ra、L、Z、Z1和Z2的定义如本文所述，该化合物作为Ghrelin拮抗剂或反向激动剂；以及其制备的药物组合物；以及治疗通过Ghrelin受体拮抗介导的疾病、疾病或病症的方法。
• Use of ghrelin receptor inverse agonists or antagonists for treating sleep disorders
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：US09370516B2

  公开（公告）日：2016-06-21

  The present invention relates to methods of treating sleep disorders in patients comprising administration of a ghrelin receptor inverse agonist or antagonist. The invention also includes methods of treating sleep disorders comprising the administration of a pharmaceutical composition comprising a ghrelin receptor inverse agonist or antagonist and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.

  本发明涉及治疗睡眠障碍的方法，包括给患者使用胃饥素受体反向激动剂或拮抗剂。本发明还包括治疗睡眠障碍的方法，包括给患者使用含有胃饥素受体反向激动剂或拮抗剂和至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂的制药组合物。