氟替卡松丙酸酯 | 80474-14-2

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 肾上腺皮质激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 氟替卡松丙酸酯
• 中文别名: 6,9-二氟-11羟基甲基氧代(氧代丙氧基)雄甾,二烯硫代羧酸-S-氟甲酯；丙酸氟替卡松；(6Α,11Β,16Α,17Α)-6,9-二氟-11-羟基-16-甲基-3-氧代17-(1-氧丙氧基)雄甾-1,4-二烯-17-硫代羧酸S-(氟甲基)酯；(6a,11B,16a,17a)-6,9-二氟-11-羟-16-甲基-3-氧代-17-(1-氧代丙氧基)-雄甾-1,4-二烯-17-硫；(6a,11B,16a,17a)-6,9-二氟-11-羟-16-甲基-3-氧代-17-(1-氧代丙氧基)-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羧酸 S-(氟甲基)酯
• 英文名称: flixotide
• 英文别名: Fluticasone propionate；S-(fluoromethyl) 6α,9-difluoro-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate 17-propionate；S-fluoromethyl-6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-17α-propionyloxy-3-oxo-androsta-1,4-diene-17β-carbothioate；6a,9-difluoro-11β,17-dihydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene-17β-carbothioic acid S-(fluoromethyl) ester 17-propionate；fluticasone proprionate；S-fluoromethyl 6α,9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxyandrosta-1,4-diene-17β-carbothioate；PF-4764793；Flixonase；[(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate
• CAS: 80474-14-2
• 化学式: C₂₅H₃₁F₃O₅S
• 分子量: 500.579
• InChiKey: WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N

物化性质

• 熔点：
  275 °C
• 比旋光度：
  D +30° (c = 0.35)
• 沸点：
  568.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥10 mg/mL
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.72
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

丙酸氟替卡松通过细胞色素P450 3A4的肝脏代谢被清除。丙酸氟替卡松在FIVE-S-氟甲基碳硫酯基团处被水解，形成一个无活性的代谢物。

Fluticasone propionate is cleared from hepatic metabolism by cytochrome P450 3A4. Fluticasone propionate is hydrolysed at the FIVE-S-fluoromethyl carbothioate group, forming an inactive metabolite.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

丙酸氟替卡松在血清中99%与蛋白质结合。然而，局部应用的丙酸氟替卡松在血清中仅有91%与蛋白质结合。

Fluticasone propionate is 99% protein bound in serum. Topical fluticasone propionate is only 91% protein bound in serum however.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

丙酸氟替卡松的鼻腔生物利用度小于2%，口服生物利用度小于1%。鼻腔给药导致大部分剂量被吞咽。丙酸氟替卡松的局部吸收非常低，但可以根据多种因素（包括皮肤的完整性以及炎症或疾病的存在）而改变。一项对24名健康白人男性的研究表明，吸入的生物利用度为9.0%。

Intranasal bioavailability of fluticasone propionate is <2%, and oral bioavailability is <1%. Intranasal exposure results in the majority of the dose being swallowed. Topical absorption of fluticasone propionate is very low but can change depending on a number of factors including integrity of the skin and the presence of inflammation or disease. A study of 24 healthy Caucasian males showed an inhaled bioavailability of 9.0%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

丙酸氟替卡松主要在粪便中排出，少于5%在尿液中排出。

Fluticasone propionate is mainly eliminated in the feces with <5% eliminated in the urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

静脉注射丙酸氟替卡松的分布容积为4.2L/kg。一项对24名健康白人男性的研究表明，静脉给药后稳态下的分布容积为577L。

The volume of distribution of intravenous fluticasone propionate is 4.2L/kg. A study of 24 healthy Caucasian males showed a volume of distribution at steady state of 577L following intravenous administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

1093毫升/分钟 对于丙酸氟替卡松。一项对24名健康白人男性的研究表明，静脉给药后的清除率为63.9升/小时。

1093mL/min for fluticasone propionate. A study of 24 healthy Caucasian males showed a clearance of 63.9L/h following intravenous administration.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2937229000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  BV7980000

制备方法与用途

生物活性

Fluticasone Propionate（CCI-187881）是一种合成的皮质类固醇，是Fluticasone的衍生物，用于治疗哮喘和过敏性鼻炎（花粉症）。

靶点

Target	Value
Glucocorticoid receptor	()

体外研究

在人肺成纤维细胞中，Fluticasone propionate (1 pM) 抑制组成性和TGF-β诱导的α-SMA的表达。它还阻断TNF-α诱导的促炎转录因子NF-κB的核易位。 在肺成纤维细胞分化的早期阶段，Fluticasone propionate 抑制IL-13（酪氨酸激酶2、STAT1、STAT3、STAT6、丝裂原活化蛋白激酶）诱导的Janus激酶/STAT途径的激活。在轻度或完全分化成肌纤维细胞培养物中，它仍表现潜在的抗炎活性，尽管仅抑制酪氨酸激酶2的磷酸化。 在早期和轻度分化成肌纤维细胞中，Fluticasone propionate 抑制组成性和TGF-β诱导的α-平滑肌肌动蛋白（主要标志物）的表达。此外，它表现出额外的强大的抗炎作用，降低肌纤维母细胞NF-κB的核易位而不依赖于其分化程度。 Fluticasone propionate 以浓度依赖的方式抑制变应原诱导的T细胞增殖、IL-3、IL-5和GM-CSF的mRNA表达及其相应蛋白质的分泌，并显着抑制过敏原诱导的T细胞产生哮喘相关的细胞因子。

体内研究

在马中，服用Fluticasone propionate 后即使诱导了严重的眼帘恶化症状也导致临床症状完全消退、肺功能检查正常化和bronchoalveolar嗜中性粒细胞lavage (BAL) 显著降低。

化学性质

结晶，熔点272-273℃(分解)。^[α]D+30°(C=0.35)。

用途

为局部有效的皮质甾体药物，用于抗过敏反应。

生产方法

化合物(I)先和N,N-二甲基硫代氯甲酰胺反应后，再水解得到相应的硫代羧酸(II)，然后和-溴-氟甲烷反应酯化，得丙酸氟替卡松。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氟替卡松丙酸酯 在 三乙胺 、 三氯化磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 26.0h， 以94%的产率得到(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-6,9-difluoro-17-(((fluoromethyl)thio)carbonyl)-11-((hydroxyhydrophosphoryl)oxy)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl propionate
  参考文献：
  名称：

  发现焦磷酸二酯作为位点特异性抗体-药物偶联物的可调、可溶和生物正交接头

  摘要：

  作为检查抗体-药物偶联物 (ADC) 在肿瘤学适应症之外的效用的努力的一部分，发现了一种新型焦磷酸酯接头，可以实现糖皮质激素的靶向递送。作为小分子，这些高可溶性磷酸酯药物接头被发现具有理想的正交特性：强大的血浆稳定性以及在溶酶体环境中快速释放有效载荷。在这些发现的基础上，在这种药物接头组合和一种抗人类 CD70 的抗体之间制造了位点特异性 ADC，CD70 是一种在免疫细胞中特异性表达但也在多种人类癌症中异常表达的受体。这些 ADC 的完整表征使流程能够进行体外概念验证，其中 ADC 1-22 和 1-37 被证明能够提供有效的、根据糖皮质激素受体介导的基因 mRNA 水平的变化，将糖皮质激素靶向递送至代表性细胞系。发现这些活动依赖于抗体、接头和有效载荷。初步机制研究支持这样一种观点，即活性需要溶酶体运输和酶促接头裂解，并且焦磷酸盐接头的效用对于内化 ADC 以及其他靶向递送平台可能是通用的。

  DOI：

  10.1021/jacs.5b12547
• 作为产物：
  描述：

  氟替卡松丙酸酯中间体 在 4-二甲氨基吡啶 、 二氟代氙 、 氨 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 53.08h， 生成 氟替卡松丙酸酯
  参考文献：
  名称：

  Method for the Production of Fluoromethyl Esters of Androstan-17 beta Carboxylic Acids

  摘要：

  本文描述了从保护中间体和/或试剂出发制备单氟甲基有机生物活性化合物的过程，以获得如丙酸氟替卡松和富马酸氟替卡松等化合物，其中使用脱羧试剂XeF2和BrF3或使用FCH2SH作为试剂。

  公开号：

  US20140200341A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] S-NITROSOMERCAPTO COMPOUNDS AND RELATED DERIVATIVES<br/>[FR] COMPOSÉS DE S-NITROSOMERCAPTO ET DÉRIVÉS APPARENTÉS
  申请人：GALLEON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009151744A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  The present invention is directed to mercapto-based and S- nitrosomercapto-based SNO compounds and their derivatives, and their use in treating a lack of normal breathing control, including the treatment of apnea and hypoventilation associated with sleep, obesity, certain medicines and other medical conditions.

  本发明涉及基于巯基和S-亚硝基巯基的SNO化合物及其衍生物，以及它们在治疗正常呼吸控制缺失方面的用途，包括治疗与睡眠、肥胖、某些药物和其他医疗状况相关的呼吸暂停和低通气。
• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。