1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸 | 103365-69-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸
• 中文别名: (4S)-1-甲基-2,6-二氧代六氢-4-嘧啶甲酸；1-甲基-L-4 ,5-二氢乳清酸；MDHOA；他替瑞林中间体
• 英文名称: (S)-3-methyldihydroorotic acid
• 英文别名: 1-methyl-(S)-Dio-OH；(S)-1-methyl-4,5-dihydroorotic acid；(4S)-1-methyl-2,6-dioxo-1,3-diazinane-4-carboxylic acid；1-methyl-L-4,5-dihydroorotic acid；(S)-1-METHYL-2,6-DIOXOHEXAHYDROPYRIMIDINE-4-CARBOXYLIc acid
• CAS: 103365-69-1
• 化学式: C₆H₈N₂O₄
• 分子量: 172.141
• InChiKey: GWHDGNNXTNENIF-VKHMYHEASA-N

物化性质

• 熔点：
  212-214 °C
• 比旋光度：
  49.2 º (c=1, DMF)
• 密度：
  1.449±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF（少量）、DMSO（少量）、甲醇（少量）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.3
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  86.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335

制备方法与用途

临床应用

1-甲基-L-4，5-二氢乳清酸可用作医药合成中间体，如用于制备他替瑞林。他替瑞林是一种垂体激素释放兴奋药，由日本田边三菱制药株式会社研制成功，商品名Taltirelin，属于化药新药3.1类。目前临床主要用于改善脊髓小脑变性患者的运动失调。

制备 1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸的制备

1. Boc-Asn(Me)-OBzl 的制备：将 Boc-Asp-OBzl 溶于四氢呋喃中，加入 1.5 倍摩尔量 HOSu，滴加 1.2 倍摩尔量 DCC，并在温度冷至 2℃ 条件下反应。随后，向反应液中滴入 2 倍摩尔量甲胺四氢呋喃溶液，室温条件下反应 2 小时。

   • 反应结束后，加入少量水进行过滤，旋蒸去四氢呋喃，并以乙酸乙酯溶解滤液，过滤不溶物，依次用稀酸、水和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后蒸干，最终得到 Boc-Asn(Me)-OBzl。

2. 1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸的制备：将 Boc-Asn(Me)-OBzl 溶于乙醇中，并加入乙醇钠，在回流条件下反应 4 小时。冷却后，加稀盐酸中和并减压蒸馏去乙醇。随后，用石油醚洗涤水层，以乙酸乙酯进行抽提；将乙酸乙酯层饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸镁干燥、过滤，并旋蒸得 3-甲基-L-4,5-二氢乳清酸苄酯。

   • 将 3-甲基-L-4,5-二氢乳清酸苄酯溶于甲醇中，由 5% 的 Pb-C 催化剂进行氢解反应。在室温条件下过夜后，过滤催化剂并蒸干甲醇，最终得到白色固体的 1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸。

药理作用

他替瑞林（Taltirelin）是世界上第一个批准的口服促甲状腺素释放激素 (TRH)。除了具有内分泌功能外，还对中枢神经系统有作用，包括提高运动活性、拮抗利舍平诱导的体温降低以及对抗戊巴比妥诱导的睡眠。

用途

1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸为羧酸类衍生物，可用作有机合成中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸 在 钯 五氯酚 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 1-methyl-(S)-Dio-His-OH
  参考文献：
  名称：

  含有二氢乳清酸部分的促甲状腺激素释放激素类似物的合成和中枢神经系统作用。

  摘要：

  制备了一系列促甲状腺激素释放激素（TRH）类似物，其中焦谷氨酸残基被（S）-4,5-二氢乳清酸（Dio-OH）取代，并且相关衍生物也存在。基于自发运动能力，对利血平诱导的体温过低的拮抗作用以及对戊巴比妥麻醉的拮抗作用，评估了它们的中枢神经系统作用，并讨论了其构效关系。其中，（1-甲基-（（S）-4,5-二氢原基））-L-组氨酸-L-脯氨酰胺（14b）显示出最有效的活性，比TRH的活性高30-90倍。此外，14b的促甲状腺素释放活性比TRH弱约50倍，因此选择了化合物14b（TA-0910）作为有效的候选药物。

  DOI：

  10.1021/jm00170a014
• 作为产物：
  描述：

  苄基(4S)-1-甲基-2,6-二氧代六氢-4-嘧啶羧酸酯 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以73%的产率得到1-甲基-L-4,5-二氢乳清酸
  参考文献：
  名称：

  Practical syntheses of optically pure 1- and 3-substituted dihydroorotic acids.

  摘要：

  通过对具有光学活性的二氢乳清酸苄酯或叔丁酯（6、10）进行 N-烷基化和三丁反应，然后对酯基进行脱保护，合成了各种光学纯度的 3-取代二氢乳清酸（9、12）。

  DOI：

  10.1248/cpb.37.1764

文献信息

• 一种EP300/CBP抑制剂
  申请人：海创药业股份有限公司

  公开号：CN112574189A

  公开（公告）日：2021-03-30

  本发明公开了一种EP300/CBP抑制剂，具体提供了式I所示的化合物、或其氘代物、或其盐、或其构象异构体、或其晶型、或其溶剂合物。该化合物对EP300/CBP具有高度选择性，并且能够有效抑制EP300/CBP的活性；而且，该化合物对包括前列腺癌细胞、白血病细胞、乳腺癌细胞、多发性骨髓瘤细胞在内的多种肿瘤细胞均具有优异的抑制作用。因此，本发明化合物在制备EP300/CBP抑制剂，以及预防和/或治疗肿瘤、髓系造血干/祖细胞恶性疾病，调控调节性T细胞的药物中具有广阔的应用前景。
• 탈티렐린 및 이의 중간체의 신규한 제조방법
  申请人：HLB PHARMACEUTICAL CO., LTD. 에이치엘비제약 주식회사(119981110698) Corp. No ▼ 110111-1538391BRN ▼208-81-25623

  公开号：KR20200082987A

  公开（公告）日：2020-07-08

  본 발명에서는 탈티렐린 및 이의 중간체의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 더 상세하게는 Fmoc(플루오레닐메톡시카르보닐)-트리틸(trityl)-히스티딘을 출발물질로 사용하고 인시츄(In situ) 반응으로 탈티렐린 중간체인 히스티딜-트리틸-프롤린아미드를 제조하는 공정을 거쳐 탈티렐린을 제조함으로써, 종래의 기술 대비하여 단시간에 고수율・고순도로 탈티렐린을 제조할 수 있어 산업적 대량 생산에 적합한 제조방법 및 이를 위한 히스티딜-트리틸-프롤린아미드의 제조방법이 개시된다.

  本发明涉及一种关于新型合成塔特雷林及其中间体的制备方法，更具体地，使用Fmoc（氟苯甲氧羰基）-三苄基-组氨酸作为起始原料，并通过原位反应制备塔特雷林中间体组氨酸-三苄基-脯氨酰胺，从而制备塔特雷林，相比传统技术，能够在短时间内高产率、高纯度地制备塔特雷林，适用于工业大规模生产的制备方法及其组氨酸-三苄基-脯氨酰胺的制备方法得到启示。
• 고체상 펩타이드 합성법을 이용한 신규한 탈티렐린의 제조 방법
  申请人：HLB PHARMACEUTICAL CO., LTD. 에이치엘비제약 주식회사(119981110698) Corp. No ▼ 110111-1538391BRN ▼208-81-25623

  公开号：KR101574252B1

  公开（公告）日：2015-12-04

  본 발명에서는 고체상 펩타이드 합성법을 이용하여 각 단계 마다의 정제와 동결건조 없이 단시간 내에 용이하게 탈티렐린을 합성할 수 있는 방법이 제공된다. 본 발명의 제조방법에 의한 탈티렐린을 합성은, 하나의 반응기 안에서 모든 단계의 반응이 이루어져 대단히 빠른 속도로 화합물의 합성을 종결시킬 수 있고, HPLC 순도가 97% 이상으로 최종 화합물을 확보하여 단 한번의 레진 통과 또는 HPLC 정제법을 통하여 원하는 최종 화합물을 고 수율/순도로 확보할 수 있는 장점을 가지고 있다.

  本发明利用固相肽合成法，提供了一种可以在短时间内轻松合成去硫酪氨酸而无需在每个步骤中进行纯化和冷冻干燥的方法。根据本发明的制备方法，去硫酪氨酸的合成在一个反应器内完成所有步骤的反应，可以以非常快的速度完成化合物的合成，并且通过一次树脂通过或HPLC纯化方法获得97%以上的HPLC纯度的最终化合物，从而可以高产率/纯度地获得所需的最终化合物。
• Dihydroorotic acid derivative and processes for preparing the same
  申请人：Tanabe Seiyaku Co., Ltd.

  公开号：US04665056A1

  公开（公告）日：1987-05-12

  There are disclosed 1-methyl-4,5-dihydroorotyl-histidylprolinamide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. The prolinamide and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are useful for the treatment of central nervous system disorder.

  本发明公开了1-甲基-4,5-二氢尿嘧啶基-组氨酰-脯氨酰胺或其药学上可接受的酸盐加合物，以及其制备方法和含有它们的药物组合物。该脯氨酰胺及其药学上可接受的酸盐加合物对于治疗中枢神经系统疾病是有用的。
• [EN] EP300/CBP INHIBITOR<br/>[FR] INHIBITEUR DE EP300/CBP<br/>[ZH] 一种EP300/CBP抑制剂
  申请人：HINOVA PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2021057915A1

  公开（公告）日：2021-04-01

  一种EP300/CBP抑制剂，具体提供了式I所示的化合物、或其氘代物、或其盐、或其构象异构体、或其晶型、或其溶剂合物。该化合物对EP300/CBP具有高度选择性，并且能够有效抑制EP300/CBP的活性；而且，该化合物对包括前列腺癌细胞、白血病细胞、乳腺癌细胞、多发性骨髓瘤细胞在内的多种肿瘤细胞均具有优异的抑制作用。该化合物在制备EP300/CBP抑制剂，以及预防和/或治疗肿瘤、髓系造血干/祖细胞恶性疾病，调控调节性T细胞的药物中具有广阔的应用前景。