2,2'-[[二氢-2-(4-吡啶基)-1,3(2H,4H)-嘧啶二基]二(亚甲基)]二[N,N-二甲基苯胺] | 500579-04-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 2,2'-[[二氢-2-(4-吡啶基)-1,3(2H,4H)-嘧啶二基]二(亚甲基)]二[N,N-二甲基苯胺]
• 英文名称: gant 61
• 英文别名: 2,2'-[[dihydro-2-(4-pyridinyl)-1,3(2H,4H)-pyrimidinediyl]bis(methylene)]bis[N,N-dimethylbenzenamine]；NSC 136476；2-[[3-[[2-(dimethylamino)phenyl]methyl]-2-pyridin-4-yl-1,3-diazinan-1-yl]methyl]-N,N-dimethylaniline
• CAS: 500579-04-4
• 化学式: C₂₇H₃₅N₅
• 分子量: 429.608
• InChiKey: KVQOGDQTWWCZFX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  110 - 113°C
• 沸点：
  549.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.134±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：>2mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  25.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319

制备方法与用途

生物活性

GANT61是一种GLI1及GLI2诱导的转录抑制剂，能有效抑制hedgehog信号通路，IC50为5 μM，并且选择性作用于其他通路如TNF和糖皮质激素受体基因的转录。在HEK293T细胞中表达GLI1时，GANT61的IC50也为5 μM。

此外，GANT61可诱导LX-2细胞凋亡并激活保护性自噬。

体外研究

GANT61抑制GLI1及GLI2诱导的转录，并且能抑制GLI1的DNA结合能力。在表达GLI1的HEK293T细胞中，GANT61的IC50为5 μM。与作用于其他通路（如TNF信号/NFκB激活、糖皮质激素受体基因转录及Ras-Raf-Mek-Mapk级联）相比，GANT61对hedgehog信号的选择性更高。

在体外实验中，GANT61有效抑制肿瘤细胞增殖，这种作用依赖于GLI。GANT61能诱导慢性淋巴细胞性白血病（CLL）细胞凋亡而不影响正常B淋巴细胞。此外，在人结肠癌细胞系中，GANT61表现出强大的细胞毒性并能消除集落生成。进一步研究表明，GANT61在结肠癌细胞的早S期阶段抑制DNA复制，并通过ATM-Chk2信号轴产生DNA损伤信号，从而诱导细胞死亡。当使用30 μM GANT61作用于急性髓系白血病（AML）细胞时，导致生长停滞和凋亡。

体内研究

GANT61处理注射GLI1-阳性22Rv1前列腺癌细胞的裸鼠，能够显著抑制肿瘤生长直至观察不到明显肿瘤。在携带SK-N-AS神经母细胞瘤移植瘤的裸鼠中，以50 mg/kg剂量口服GANT61处理后，在实验第12天时明显抑制了肿瘤生长，并且与对照组相比，肿瘤体积减少了63%。

靶点

• GLI1 (HEK293T cells expressing GLI1): 5 μM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,2'-[[二氢-2-(4-吡啶基)-1,3(2H,4H)-嘧啶二基]二(亚甲基)]二[N,N-二甲基苯胺] 以 aq. phosphate buffer 、 氘代乙醇 、 重水 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 N¹,N³-(bis-2-isopropylbenzyl)propane-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  从化学，计算和功能上了解刺猬通路抑制剂GANT61的化学稳定性。

  摘要：

  这项工作旨在阐明GANT61的水解机理和动力学，GANT61是第一个也是最广泛使用的Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂，其靶向胶质瘤相关癌基因同源物（Gli）蛋白，并确定其化学性质。生物活性形式。GANT61在生理条件下不稳定，会迅速水解成醛类（GANT61-A）和二胺衍生物（GANT61-D），醛类对Hh信号没有生物学活性，二胺衍生物对Gli介导的转录有抑制作用。在这里，我们结合了化学合成，核磁共振波谱，分析研究，分子建模和功能性细胞分析方法，以表征GANT61水解途径。我们的结果表明，GANT61-D是NIH3T3 Shh-Light II细胞和SuFu-/-小鼠胚胎成纤维细胞中GANT61的生物活性形式，并阐明了GANT61-D与Gli1结合的结构要求。这项研究为设计具有更高效能和化学稳定性的GANT61衍生物铺平了道路。

  DOI：

  10.1080/14756366.2017.1419221
• 作为产物：
  描述：

  4-吡啶甲醛 、 N¹,N³-(bis-2-isopropylbenzyl)propane-1,3-diamine 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 18.0h， 以90%的产率得到2,2'-[[二氢-2-(4-吡啶基)-1,3(2H,4H)-嘧啶二基]二(亚甲基)]二[N,N-二甲基苯胺]
  参考文献：
  名称：

  从化学，计算和功能上了解刺猬通路抑制剂GANT61的化学稳定性。

  摘要：

  这项工作旨在阐明GANT61的水解机理和动力学，GANT61是第一个也是最广泛使用的Hedgehog（Hh）信号通路抑制剂，其靶向胶质瘤相关癌基因同源物（Gli）蛋白，并确定其化学性质。生物活性形式。GANT61在生理条件下不稳定，会迅速水解成醛类（GANT61-A）和二胺衍生物（GANT61-D），醛类对Hh信号没有生物学活性，二胺衍生物对Gli介导的转录有抑制作用。在这里，我们结合了化学合成，核磁共振波谱，分析研究，分子建模和功能性细胞分析方法，以表征GANT61水解途径。我们的结果表明，GANT61-D是NIH3T3 Shh-Light II细胞和SuFu-/-小鼠胚胎成纤维细胞中GANT61的生物活性形式，并阐明了GANT61-D与Gli1结合的结构要求。这项研究为设计具有更高效能和化学稳定性的GANT61衍生物铺平了道路。

  DOI：

  10.1080/14756366.2017.1419221

文献信息

• Ni(II), Pd(II), and Pt(II) Complexes of the Hedgehog Pathway Inhibitor GANT61-D
  作者：Aisling L. Ryan、Marie-Claire Fitzgerald、András Ozsváth、Brendan Twamley、Péter Buglyó、Brona M. Murphy、Darren M. Griffith

  DOI：10.1021/acs.inorgchem.9b02632

  日期：2019.12.2

  GANT61-D is an important hedgehog pathway inhibitor and an interesting ligand candidate for metal coordination. The first examples of metal complexes of the potent hedgehog pathway inhibitor GANT61-D are described. The reaction of Ni(II), Pd(II), and Pt(II) precursors with the hedgehog pathway inhibitor GANT61-D gave [NiII(GANT61-D)(OH2)3(μ2-SO4)(μ3-SO4)] (1), [PdII(Cl)(GANT61-D)]Cl (2), [PtII(Cl)(GANT61-D)]Cl

  GANT61-D是重要的刺猬蛋白途径抑制剂和有趣的金属配体候选物。描述了有效的刺猬途径抑制剂GANT61-D的金属配合物的第一个例子。Ni（II），Pd（II）和Pt（II）前体与刺猬通路抑制剂GANT61-D的反应得到[NiII（GANT61-D）（OH2）3（μ2-SO4）（μ3-SO4）] （1），[PdII（Cl）（GANT61-D）] Cl（2），[PtII（Cl）（GANT61-D）] Cl和[PtII（CBDCA-2H）（GANT61-D）]。X射线晶体结构分析表明，GANT61-D是一种通用的N供体配体，可通过二氨基丙烷（DAP）N原子充当二齿配体，或通过DAP N原子和一个二甲基苯胺N原子充当三齿配体。确定了GANT61-D配体在水中和60:40（w / w）二甲基亚砜-水溶剂混合物中的质子化常数。NiII（GANT61-D）系统的电位和光谱数据表明，在溶液中具有中等稳定
• A <i>trans</i>-Pt(<scp>ii</scp>) hedgehog pathway inhibitor complex with cytotoxicity towards breast cancer stem cells and triple negative breast cancer cells
  作者：Aisling L. Ryan、Joshua Northcote-Smith、Aoife McKeon、Andrew Roe、Paul O'Dowd、Brendan Twamley、Triona Ní Chonghaile、Kogularamanan Suntharalingam、Darren M. Griffith

  DOI：10.1039/d2dt02865d

  日期：——

  Hedgehog pathway inhibitor ligand enhances cytotoxicity of trans-Pt(ii) complex towards breast cancer stem cells and triple negative breast cancer cells.

  刺猬通路抑制剂配体增强了反式铂(ii)复合物对乳腺癌干细胞和三阴性乳腺癌细胞的细胞毒性。
• Antibodies specific to Sonic Hedgehog and method of use thereof
  申请人：The Regents of the University of California

  公开号：US11479601B2

  公开（公告）日：2022-10-25

  Antibodies that specifically bind to a Sonic Hedgehog (Shh) polypeptide, or an antigen binding fragment thereof, are provided. Also provided are methods of treating an individual for cancer using the Shh polypeptide antibodies. Methods of analyzing a tissue sample for cell-surface expression of a full-length Shh polypeptide are also provided.

  本研究提供了能与音速刺猬（Shh）多肽或其抗原结合片段特异性结合的抗体。还提供了使用 Shh 多肽抗体治疗癌症的方法。还提供了分析组织样本细胞表面表达全长 Shh 多肽的方法。
• [EN] METHOD AND DRUG FOR TREATING NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS<br/>[FR] PROCÉDÉ ET MÉDICAMENT POUR LE TRAITEMENT DE LA CÉROÏDE-LIPOFUSCINOSE NEURONALE<br/>[ZH] 治疗神经元蜡样质脂褐质沉积症的方法和药物
  申请人：[en]TSINGHUA UNIVERSITY;[zh]清华大学

  公开号：WO2022262830A1

  公开（公告）日：2022-12-22

  一种通过抑制KEAP1活性和/或增强转录因子E2相关因子2(NRF2)和/或其下游基因的表达以治疗与细胞自噬功能缺陷和/或溶酶体功能缺陷相关疾病如神经退行性疾病的方法，其中采用KEAP1抑制剂、敲减KEAP1基因、和/或NRF2活化剂来增强NRF2和/或其下游基因的表达。所述方法和产品能够提高神经元的溶酶体酸性环境，提高组织蛋白酶的酶活，减少蛋白质的异常贮积，保护神经元中线粒体稳态，提高线粒体产生ATP能力。
• COMBINATION THERAPY WITH NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF TAXANE AND HEDGEHOG INHIBITORS
  申请人：Abraxis BioScience, LLC

  公开号：EP2470173B1

  公开（公告）日：2016-04-27