氯化4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶鎓单盐酸盐 | 400827-64-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 氯化4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶鎓单盐酸盐
• 中文别名: 头孢洛林母核(二盐酸化物)；头孢洛林酯母核；头孢洛林母核二盐酸盐；ACCA
• 英文名称: 4-[2-[[(6R,7R)-7-amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thio]-4-thiazolyl]-1-methylpyridiniumchloride hydrochloride
• 英文别名: 4-(2-(((6R,7R)-7-Amino-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl)thio)thiazol-4-yl)-1-methylpyridin-1-ium chloride hydrochloride；(6R,7R)-7-amino-3-[[4-(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;chloride;hydrochloride
• CAS: 400827-64-7
• 化学式: C₁₆H₁₅N₄O₃S₃*ClH*Cl
• 分子量: 479.432
• InChiKey: SCEMEDZWEIWQPU-WGSPLUPMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.31
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  179
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温下保存于惰性气体中

制备方法与用途

头孢洛林母核及其抗菌特性

头孢洛林母核是合成头孢洛林酯的主要原料。头孢洛林酯通过与青霉素结合蛋白结合，发挥杀菌作用，对革兰阳性厌氧菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、革兰阴性厌氧菌以及MRSA等耐药革兰阳性菌表现出较强的抗菌活性，并且对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、耐青霉素肺炎球菌、产酸克雷伯菌和肺炎克雷伯菌也有抑制作用。

头孢洛林酯由日本武田制药公司开发，美国Forest Laboratories获得市场授权。它的化学结构中一个双环与4个β-内酰胺环结合组成一个头孢烯环，而对MRSA的活性则归功于其1,3-硫氮杂茂环。

作为最新一代的头孢菌素，临床III期实验显示，头孢洛林在治疗MRSA时表现出了强大的抗菌活性。与万古霉素和氨曲南合用的效果没有显著差异，在治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI），包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）时，效果也等同于头孢曲松。在药代动力学方面，头孢洛林酯的剂量与血药浓度呈线性关系，在静脉滴注600mg/12h的情况下，约0.9小时后达到峰值血药浓度，半衰期约为2.6小时。

抗菌活性

头孢洛林酯具有广泛的抗菌谱。研究表明，它对革兰阳性厌氧菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、革兰阴性厌氧菌以及MRSA等耐药革兰阳性菌表现出较强的抗菌活性；同时也能抑制大肠杆菌、流感嗜血杆菌、耐青霉素肺炎球菌、产酸克雷伯菌和肺炎克雷伯菌的生长。然而，对不动杆菌、铜绿假单胞菌和产碱杆菌等细菌的敏感度较低。

药代动力学特征

头孢洛林酯作为第五代头孢菌素类抗生素药物，其药代动力学表现为线性关系，剂量与曲线下面积及最大血浆浓度呈正相关。静脉滴注600mg/12h后约0.9小时达到峰值血药浓度，曲线下面积为56.3ug/h/mL，最大血浆浓度为21.3ug/mL，半衰期约为2.6小时。

头孢洛林酯的代谢产物主要通过肾脏排出，小部分通过粪便排出。国内研究显示，在健康男性中使用不同剂量时，其曲线下面积和最大血浆浓度均呈线性增加。国外学者指出，肌肉注射与静脉滴注头孢洛林酯的生物利用度无显著差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N,O-双三甲硅基乙酰胺 、 氯化4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶鎓单盐酸盐 以 N,N-二甲基乙酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.75h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS FOR PREPARING CEFTAROLINE FOSAMIL
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE CEFTAROLINE FOSAMIL

  摘要：

  本发明涉及一种制备头孢替安磷酸酯的新工艺，以及该工艺的中间体。

  公开号：

  WO2014060202A1
• 作为产物：
  描述：

  (6R, 7R)-7-amino-3[E-(R)-1'-(5-methyl-2-oxo-[1,3]-dioxol-4-ylmethoxycarbonyl)-2-oxo-[1,3']bipyrrolidinyl-3-ylidenemethyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid 生成 氯化4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶鎓单盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 2427-2437

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] CEPHALOSPORIN INTERMEDIATE AND PROCESS FOR ITS PREPARATION<br/>[FR] PRODUIT INTERMÉDIAIRE DE CÉPHALOSPORINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：FRESENIUS KABI ANTI-INFECTIVES SRL

  公开号：WO2016128580A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  Provided is a synthesis of cephalosporin derivatives, characterized by the use of the new intermediates for the preparation of cephalosporin derivatives, a crystalline toluene hemi-solvate of benzhydryl (6R,7R)-7β-[(phenylacetyl)amino]-3-[4-pyridyl-2-thiazolylthio]-3-cephem-4-carboxylate, and a crystalline 4-[2-[[(6R,7R)-7-amino-2 carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]-thio]-4-thiazolyl]-1-methyl-pyridinium chloride, hydrochloride (1:1:1), obtained by a specific process and processes for preparation thereof.

  提供了头孢菌素衍生物的合成，其特点是利用新中间体制备头孢菌素衍生物，一种结晶甲苯半溶剂的苄基(6R,7R)-7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸酯，以及一种结晶4-[2-[[(6R,7R)-7-氨基-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]-硫基]-4-噻唑基]-1-甲基吡啶盐酸盐，通过特定工艺获得，并制备的工艺。
• 一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法
  申请人：国药集团致君（苏州）制药有限公司

  公开号：CN104910185B

  公开（公告）日：2018-02-16

  本发明提供了一种头孢洛林酯中间体母核的制备方法，包括以下步骤：将3‑羟基头孢与活化试剂在缚酸剂与有机溶剂存在的条件下进行反应，得到活化后的中间体；所述活化试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4‑硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐；将活化后的中间体与4‑(4‑吡啶基)‑2‑巯基噻唑反应，再与季铵化试剂进行反应，得到吡啶鎓盐；然后进行脱保护，得到头孢洛林酯中间体母核。与现有技术相比，本发明以对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、4‑硝基苯磺酰氯、三氟醋酸酐或三氟甲磺酸酐替代甲磺酰氯减少了剧毒物料的使用，使反应的安全性得到提高，同时，由于活化基团位阻的增加，降低了δ‑3异构体产生的几率，提高了反应产物的纯度及收率。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR PREPARING CEFTAROLINE FOSAMIL<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE CEFTAROLINE FOSAMIL
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2014060202A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  The present invention relates to a novel process for preparing ceftaroline fosamil as well as to intermediates of this process.

  本发明涉及一种制备头孢替安磷酸酯的新工艺，以及该工艺的中间体。
• Bioorgan. Med. Chem. 2003, 11, 2427-2437
  作者：

  DOI：——

  日期：——