氯喳味唑酮 | 68475-42-3

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 氯喳味唑酮
• 中文别名: 6,7-二氯-5,10-二氢-3H-咪唑并[2,1-b]喹唑啉-2-酮；阿那格雷；6,7-二氢-1,5-二氯咪唑并[2,1-B]喹唑啉-2(3H)酮
• 英文名称: anagrelide
• 英文别名: 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one；Agrylin；anagrelide hydrochloride；Anagrelide；6,7-dichloro-3,5-dihydro-1H-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one
• CAS: 68475-42-3
• 化学式: C₁₀H₇Cl₂N₃O
• mdl: MFCD00866794
• 分子量: 256.091
• InChiKey: OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  280 °C
• 密度：
  1.77±0.1 g/cm3(Predicted)
• 物理描述：
  Solid
• 溶解度：
  In water, 1,300 mg/L at 25 °C /Estimated/
• 蒸汽压力：
  6.8X10-10 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 亨利常数：
  Henry's Law constant= 2.7X10-13 atm-cu m/mole at 25 °C /Estimated/

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  44.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

阿那格雷被广泛代谢，主要在肝脏通过细胞色素P450 1A2（CYP1A2）代谢成两种主要代谢物：6,7-二氯-3-羟基-1,5-二氢-咪唑[2,1-b]喹唑啉-2-酮（3-羟基阿那格雷）和2-氨基-5,6-二氯-3,4,-二氢喹唑啉（RL603）。3-羟基代谢物被认为是药理活性的，并且在与血小板降低效果相关的效力和疗效方面与母药相似，但抑制PDE3的效力是母药的40倍。

Anagrelide is extensively metabolized, primarily in the liver by cytochrome P450 1A2 (CYP1A2), into two major metabolites: 6,7-dichloro-3-hydroxy-1,5 dihydro-imidazo[2,1-b]quinazolin-2-one (3-hydroxy anagrelide) and 2-amino-5,6-dichloro-3,4,-dihydroquinazoline (RL603). The 3-hydroxy metabolite is considered pharmacologically active and carries a similar potency and efficacy in regards to its platelet-lowering effects, but inhibits PDE3 with a potency 40x greater than that of the parent drug.

来源:DrugBank

代谢

阿那格雷lide被广泛代谢；在尿液中回收的未改变药物少于1%。

Anagrelide is extensively metabolized; less than 1% is recovered unchanged in the urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

阿那格雷的口服LD50在大鼠和小鼠中分别为>1500mg/kg和>2500mg/kg。过量的症状可能包括低血压、窦性心动过速和呕吐。由于阿那格雷的疗效（即血小板减少）与剂量相关，因此在过量的情况下预期会出现显著的血小板减少。过量治疗应包括仔细监测血小板计数和出血等并发症。如果临床上有指征，应采取对症和支持性措施。

The oral LD50 of anagrelide as reported in rats and mice is >1500mg/kg and >2500mg/kg, respectively. Symptoms of overdose may include hypotension, sinus tachycardia, and vomiting. As the therapeutic effect of anagrelide (i.e. platelet reduction) is dose-related, significant thrombocytopenia is expected in instances of overdose. Treatment of overdose should involve careful monitoring of platelet counts and complications such as bleeding. Employ symptomatic and supportive measures if clinically indicated.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在预先注册的研究中，阿那格雷没有与血清酶升高或临床上明显的肝脏损伤有关。自从它获得批准以来，有一篇发表的摘要报告了在肝移植和使用阿那格雷后发生的进行性、最终致命的胆汁淤积，但在文献中没有其他关于阿那格雷肝毒性的已发表报告。在大型、长期的随访研究中，偶尔会出现一过性的血清酶升高，但没有黄疸或症状。阿那格雷的药品标签提到了异常酶作为不良事件，但没有提到临床上明显的肝脏损伤、肝炎或黄疸。然而，阿那格雷的一般临床经验是有限的。

In preregistration studies, anagrelide was not associated with serum enzyme elevations or with episodes of clinically apparent liver injury. Since its approval, there has been a single published abstract reporting progressive, ultimately fatal cholestasis after liver transplantation and use of anagrelide, but there have been no other published reports of anagrelide hepatotoxicity in the literature. In large, long term follow up studies there have been occasional instances of transient serum enzyme elevations without jaundice or symptoms. The product label for anagrelide mentions abnormal enzymes as an adverse event but not clinically apparent liver injury, hepatitis or jaundice. However, the general clinical experience with anagrelide has been limited.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：阿那格雷

Compound:anagrelide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，阿那格雷的绝对生物利用度约为70%。空腹服用时，在给药后1小时内（达峰时间Tmax）达到Cmax。与

Following oral administration, the bioavailability of anagrelide is approximately 70%. Given on an empty stomach, the C_max is reached within 1 hour (T_max) of administration. Co-administration with food slightly lowers the C_max and increases the AUC, but not to a clinically significant extent.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 排除途径

在代谢之后，代谢物通过尿液排出似乎是多纳格雷利德的 主要消除方式。给药剂量中不到1%的未改变原药在尿液中回收，而大约3%和16-20%的给药剂量分别作为3-羟基多纳格雷利德和RL603回收。

Following metabolism, urinary excretion of metabolites appears to be the primary means of anagrelide elimination. Less than 1% of an administered dose is recovered in the urine as unchanged parent drug, while approximately 3% and 16-20% of the administered dose is recovered as 3-hydroxy anagrelide and RL603, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

口服14C-阿那格雷后，人体内超过70%的放射性物质在尿液中回收。在稳态下，患者的可用血浆浓度-时间数据显示，阿那格雷在重复给药后不会在血浆中累积。

Following oral administration of 14C-anagrelide in people, more than 70% of radioactivity was recovered in urine. The available plasma concentration time data at steady state in patients showed that anagrelide does not accumulate in plasma after repeated administration.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

分布容积（VolD）是每公斤体重12升。

The volume of distribution (VolD) is 12 L/kg of body weight.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

有限的资料显示，在500毫克（0.5毫克）到2毫克的剂量之间，剂量可能呈线性关系。当餐后给予阿那格雷时，生物利用度平均降低了13.8%。

Limited data indicate probable dose linearly between doses of 500 mg (0.5 mg) and 2 mg. Bioavailability was found to be modestly reduced by an average of 13.8% when anagrelide was administered after food.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险类别：
  2.2
• 安全说明：
  S3,S7
• 危险品运输编号：
  3163
• 储存条件：
  | 2-8°C |

制备方法与用途

用途

血小板凝聚抑制剂，用于治疗与血小板增多有关的各种病症。

生产方法 第一步反应

将208 mmol浓硝酸和270 mmol浓硫酸混合，在室温下冷却。在反应瓶中加入200 mmol的2,3-二氯甲苯，然后在冰浴冷却下慢慢加入上述配好的混酸。加毕后搅拌约10分钟。待其自然升温至室温后，加热至50℃并在此温度下搅拌3小时。静置分层，分出有机层，水洗一次，用1%碳酸钠水溶液中和酸性。再使用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩，经柱层析分离，得到淡黄色固体2,3-二氯-6-硝基甲苯，收率为50%。

第二步反应

将24 mmol的2,3-二氯-6-硝基甲苯和0.2 mmol结晶性过氧化苯甲酰溶于6 mL无水四氯化碳中。加入3.0 mmol溴的四氯化碳溶液（溶解度为0.5 g/mL），在回流状态下用卤灯照射，反应液由深红色变为橙黄色并仍有反应物存在时再加入3.0 mmol溴，并继续反应3小时。减压除去过量的溴和溶剂后，经柱层析提纯，得到2,3-二氯-6-硝基苄基溴，收率为70%。

第三步反应

将15 mmol的2,3-二氯-6-硝基苄基溴溶解于75 mL无水四氢呋喃中，在氮气保护下加入17 mmol甘氨酸乙酯盐酸盐和34 mmol无水三乙胺，搅拌14小时。过滤后减压浓缩滤液，得到N-(2,3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐，收率为99%。

第四步反应

将N-(2,3-二氯-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯盐酸盐经SnCl₂/HCl还原得到N-(2,3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯。

最终步骤

在室温下，将0.28 g N-(2,3-二氯-6-氨基苄基)甘氨酸乙酯溶于2 mL异丙醇中，加入0.24 g N-氰基亚胺碳酸二苯酯，搅拌20分钟。过滤出固体并用少量苯洗涤后得到0.23 g (2-氰基亚氨基-5,6-二氯-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)乙酸乙酯，收率为70.6%。粗品可用二甲基甲酰胺重结晶，熔点为268-275℃。

最后，在室温下将0.163 g上述产物悬浮于2 mL乙酸中，搅拌30分钟后冷却，过滤析出的结晶并用乙腈洗涤，得到0.116 g阿那格雷，熔点大于300℃，收率为91%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯喳味唑酮 在 盐酸 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 以44.2%的产率得到盐酸阿那格雷
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING ANAGRELIDE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ANAGRÉLIDE

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制备公开的方法，用于制备公开的公式（1）的阿格雷利德，或其酸盐加合物，包括其任何水合物或溶剂化形式，包括将公式（3）的化合物或其酸盐加合物（3）与氯甲酰胺盐酸盐（8）在惰性溶剂中反应，然后用碱处理反应混合物。

  公开号：

  WO2014139572A1
• 作为产物：
  描述：

  anagrelide hemiformate 在 水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以99%的产率得到氯喳味唑酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MAKING ANAGRELIDE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ANAGRÉLIDE

  摘要：

  该发明涉及一种制备和纯化药用活性化合物阿格雷利特（分子式为(1)）的方法。该方法基于将阿格雷利特或其酸盐转化为阿格雷利特的甲酸盐，特别是阿格雷利特半甲酸盐。

  公开号：

  WO2014206484A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。