氯烯雌醚 | 569-57-3

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雌激素及孕激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二苯乙烯类
• 中文名称: 氯烯雌醚
• 中文别名: 泰舒；跟踪,示踪,微量
• 英文名称: chlorotrianisene
• 英文别名: 1-chloro-1,2,2-tris(p-methoxyphenyl)ethene；TACE；chloro-tris-(4-methoxy-phenyl)-ethene；Chlor-tris-(4-methoxy-phenyl)-aethen；2-Chlor-1,1,2-tris-(4-methoxy-phenyl)-aethylen；1-[1-chloro-2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]-4-methoxybenzene
• CAS: 569-57-3
• 化学式: C₂₃H₂₁ClO₃
• mdl: MFCD00048044
• 分子量: 380.871
• InChiKey: BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  114-116°
• 沸点：
  496.07°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1010 (rough estimate)
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥16.1 mg/mL
• 物理描述：
  Small white crystals or white powder. Softens at 226°F. Odorless. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  CRYSTALS FROM METHANOL
• 气味：
  ODORLESS
• 稳定性/保质期：
  STABLE IN AIR

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  27.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

主要在肝脏代谢，尽管肾脏、性腺和肌肉组织可能在某种程度上也参与其中。合成雌激素的代谢命运尚未完全阐明。

Metabolized principally in the liver, although the kidneys, gonads, and muscle tissues may be involved to some extent. The metabolic fate of the synthetic estrogens has not been fully elucidated.

来源:DrugBank

代谢

O-去甲基化速率在0.4毫摩尔NADPH时达到最大。尽管NADH单独不能催化反应，但在等摩尔量NADPH存在时具有协同效应。培养混合物的提取物中含有1种主要（单-O-去甲基化）和1种次要（双-O-去甲基化）代谢物。

RATE OF O-DEMETHYLATION WAS MAXIMAL AT 0.4 MMOLAR NADPH. ALTHOUGH NADH DID NOT CATALYZE REACTION ALONE, IT HAD SYNERGISTIC EFFECT IN PRESENCE OF EQUIMOLAR AMT OF NADPH. EXTRACTS FROM INCUBATION MIXT CONTAINED 1 MAJOR (MONO-O-DEMETHYLATED) & A MINOR (BIS-O-DEMETHYLATED) METAB.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

RELATED, NONESTROGENIC COMPD ETHAMOXYTRIPHETOL WAS FOUND TO BE STRIKINGLY ANTIESTROGENIC. IT INHIBITED...ESTROGEN GIVEN IN FORM OF NATURAL COMPD...CHLOROTRIANISENE. 相关，非雌激素化合物乙氧基三苯乙醇被发现具有显著的抗雌激素作用。它抑制了...以天然化合物形式给予的雌激素...氯三联苯。

RELATED, NONESTROGENIC COMPD ETHAMOXYTRIPHETOL WAS FOUND TO BE STRIKINGLY ANTIESTROGENIC. IT INHIBITED...ESTROGEN GIVEN IN FORM OF NATURAL COMPD...CHLOROTRIANISENE.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

雌二醇通常会导致垂体显著增大，但当同时给予氯睾酮时，这种效果会大大减少。

ESTRADIOL NORMALLY CAUSES PRONOUNCED ENLARGEMENT OF PITUITARY, BUT WHEN CHLOROTRIANISENE WAS GIVEN CONCURRENTLY EFFECT WAS GREATLY REDUCED.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

在雌激素治疗期间描述了神经眼科病变。高钙血症可能会发生，尤其是在接受大剂量治疗的前列腺癌男性患者中。过敏反应包括皮疹、多形性红斑、结节性红斑和胆汁淤积性黄疸。/雌激素/

NEUROOPHTHALMIC LESIONS DURING ESTROGEN TREATMENT HAVE BEEN DESCRIBED. HYPERCALCEMIA MAY OCCUR, ESP IN MEN TAKING LARGE DOSES FOR PROSTATIC CARCINOMA. ALLERGIC REACTIONS INCL RASHES, ERYTHEMA MULTIFORME, ERYTHEMA NODOSUM, & CHOLESTATIC JAUNDICE. /ESTROGENS/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

抗凝血酶III的水平在每隔12小时口服给予72毫克氯三嗪（TACE）共4剂量的女性中保持在降低的水平。抗凝血酶III水平的降低可能是发展血栓栓塞病的风险因素。

LEVEL OF ANTITHROMBIN III REMAINED AT DEPRESSED LEVEL IN WOMEN GIVEN 72 MG CHLOROTRIANISENE (TACE) ORALLY EVERY 12 HR FOR 4 DOSES. DEPRESSED LEVELS OF ANTITHROMBIN III MAY BE RISK FACTOR IN DEVELOPING THROMBOEMBOLISM.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

合成非甾体雌激素，包括...氯三苯乙烯...尽管目前可获取的信息很少，但这些化合物的单次剂量毒性必须非常低。

SYNTHETIC NON-STEROIDAL ESTROGENS INCL...CHLOROTRIANISENE... ALTHOUGH LITTLE INFORMATION APPEARS TO BE AVAIL, THESE COMPD MUST HAVE VERY LOW SINGLE DOSE TOXICITY.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后吸收迅速。

Absorption following oral administration is rapid.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

长效...因为能储存在脂肪组织中，因此并未广泛使用。

...LONG-ACTING...BECAUSE OF SEQUESTRATION IN ADIPOSE TISSUE &, THEREFORE, IS NOT WIDELY USED.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

这表明药物在肝脏中转化为更活跃的形式。它储存在脂肪中，然后缓慢释放以产生持久的药效。

...SUGGESTS THAT DRUG IS CONVERTED IN LIVER TO MORE ACTIVE FORM. ... IT IS STORED IN FAT, FROM WHICH IT IS SLOWLY RELEASED TO GIVE SUSTAINED ACTION.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

治疗停止后，在脂肪组织中发现了雌激素活性，持续达数月之久。

ESTROGENIC ACTIVITY HAS BEEN FOUND IN ADIPOSE TISSUE UP TO MONTH AFTER CESSATION OF THERAPY.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  KV0600000
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335,H351,H361
• 储存条件：
  -70°C

制备方法与用途

药理作用

氯烯雌醚是一种非甾体类雌激素，其活性较己烯雌酚弱。它能够调节垂体前叶释放促性腺激素，通过减少下丘脑促黄体生成素释放因子的释放，从而降低促卵泡激素（FSH）和促黄体生成激素（LH）从垂体的分泌。尽管其引起垂体前叶和肾上腺皮质机能亢进的作用较雌激素弱，但长期服用不会导致垂体肿大或肾上腺增生，因此具有温和且良好的人体耐受性。

药物动力学

本品服后会储存在脂肪组织内，并缓慢释放。经肝脏代谢为含有雌激素作用的物质，被称为雌激素前体。本品在肝脏中被代谢，主要通过粪便排出，并能检测到其活性成分。大鼠口服5mg后，在第10天粪便中仍可测出；猴口服70mg后，至第30天仍有6%~18%的雌激素活性物质。

适应症

氯烯雌醚用于治疗妇女更年期综合征及因雌激素缺乏引起的症状、青春期功能失调性子宫出血、女性腺功能不全的雌激素替代疗法以及男性前列腺增生。

生物活性

Chlorotrianisene（tri-p-anisylchloroethylene，CTA）是一种合成的非类固醇雌激素，并且是选择性的雌激素受体调节剂。

靶点

Target	Value
Estrogen receptor	()

体外研究

与大鼠子宫细胞质雌激素受体（ER）亲和力比较，Chlorotrianisene 的潜在激活机制可能促进生长刺激。在MCF-7 细胞中，浓度依赖性细胞增殖刺激，EC50为28 nM，Ki 为500 nM。

体内研究

Chlorotrianisene 与大鼠肝微粒体和NADPH 反应生成一个反应中间体，该中间体可共价结合到蛋白质上。这种结合可能使子宫雌激素受体（ER）失活。在有大鼠子宫的条件下，与大鼠肝微粒体及NADPH共同孵育，生成中间体显著减少了ER对[3H]雌二醇（E2）的结合能力。

化学性质

熔点：114-116℃；溶解度：在乙醇中0.28g/100ml，在醚中3.6g/100ml，溶于丙酮、氯仿、四氯化碳和苯，不溶于水。

用途

作为雌激素类药物，主要用于治疗前列腺增生和更年期综合症。

生产方法

多种合成路线可制备氯烯雌醚。由对甲氧基苯乙酮溴化、成盐、缩合及氯化得总收率14.5%；也可由茴香酸出发制备，总收率为44.4%，但茴香酸原料价格较高。以茴香醚为起始物料，依次进行以下步骤合成泰舒：1) 溴代茴香醚与镁反应生成格氏试剂后与氯代对甲氧基苯乙酮反应得油状物继续与PTS 反应得 1,1,2-三（对甲氧苯基）乙烯；2) 1,1,2-三（对甲氧苯基）乙烯进行氯化得泰舒。总收率为21.6%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  氯烯雌醚 在 lithium aluminium tetrahydride 、 nickel dichloride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以95%的产率得到4,4',4''-(1-乙烯基-2-亚基)三苯甲醚
  参考文献：
  名称：

  Obafemi, Craig A.; Lee, Choi Chuck, Canadian Journal of Chemistry, 1990, vol. 68, # 11, p. 1998 - 2000

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  苯甲醚 在 五氯化磷 、 硫酸 、 溶剂黄146 、 甲苯 作用下， 生成 氯烯雌醚
  参考文献：
  名称：

  Preparations of the Synthetic Estrogens. VII.¹ New Syntheses of 1,1,2-Tri-p-anisyl-2-chloroethylene

  摘要：

  DOI：

  10.1021/ja01629a046

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• ANTI-EGFR ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20190153107A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The invention relates to anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) antibody drug conjugates (ADCs) which inhibit Bcl-xL, including compositions and methods of using said ADCs.

  这项发明涉及抑制Bcl-xL的抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述ADCs的组合物和方法。
• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• ANTI-B7-H3 ANTIBODIES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20170355769A1

  公开（公告）日：2017-12-14

  The invention relates to B7 homology 3 protein (B7-H3) antibodies and antibody drug conjugates (ADCs), including compositions and methods of using said antibodies and ADCs.

  这项发明涉及B7同源物3蛋白（B7-H3）抗体和抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述抗体和ADCs的组合物和方法。
• [EN] CURCUMIN ANALOGS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] ANALOGUES DE LA CURCUMINE ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：UNIV RUTGERS

  公开号：WO2012021692A1

  公开（公告）日：2012-02-16

  Curcumin analogs and methods of use thereof are provided.

  提供了姜黄素类似物及其使用方法。

表征谱图