2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶 | 7139-02-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶
• 中文别名: 2,6-二氯-4,8-二哌啶基嘧啶并(5,4-d)嘧啶；潘生丁二氯物；2,6-二氯-4,8-二哌啶-嘧啶并[5,4-d]嘧啶；二氯化物
• 英文名称: 2,6-dichloro-4,8-bis(piperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine
• 英文别名: 2,6-dichloro-4,8-dipiperidinopyrimidino(5,4-d)pyrimidine；2,6-dichloro-4,8-dipiperidinopyrimido[5,4-d]pyrimidine；2,6-dichloro-4,8-di-piperidin-1-yl-pyrimido[5,4-d]pyrimidine；2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidine；2,6-Dichlor-4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin；2,6-dichloro-4,8-dipiperidino-homopurine；2,6-Dichloro-4,8-di(piperidin-1-yl)pyrimido[5,4-d]pyrimidine
• CAS: 7139-02-8
• 化学式: C₁₆H₂₀Cl₂N₆
• 分子量: 367.281
• InChiKey: PCVJQTVUJJJSRQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  249-251℃
• 沸点：
  504.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.386±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）
• LogP：
  2

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  58
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存放在惰性气体中，温度保持在2-8°C。

制备方法与用途

概述

潘生丁，别名双嘧啶胺醇、双嘧达莫、双嘧达莫哌醇定，是一种非硝酸酯类冠状动脉扩张剂。它具有扩张冠状血管、促进侧支循环形成和轻度抗凝作用，并具备一定的抗病毒效果。合成关键中间体2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶（潘生丁二氯物）时，现有工艺较为粗放、副反应多，导致产品质量差，限制了产品的后续应用范围。

目前已有文献报道了一种该中间体的精制方法。然而，由于哌啶对2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-D]嘧啶的选择性较差，极易生成大量副产物，因此难以从根本上解决粗放、多副反应及产品质量差等问题。

制备

1. 步骤一：将19.6g 2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶和100mL乙醇加入带有搅拌器和温度计的三口烧瓶中，然后放入冰水浴中。之后逐步加入38g 4-甲苯磺酰氯，并在0.5～1小时内进行搅拌反应。待反应完成后，减压蒸出乙醇。接着，在0℃条件下加入59.5g哌啶并搅拌反应3小时后停止反应。减压蒸馏出多余的哌啶（可重复使用），从而得到化合物3。2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶、4-甲苯磺酰氯和哌啶的摩尔比为1:2:7。

2. 步骤二：将上述获得的化合物3与适量的二氯亚砜及三乙胺混合，并置于微波反应器中进行反应。设定微波反应器功率为400W，微波反应时间为5分钟。随后趁热倒入0℃冷水中并自然升温至室温后抽滤，收集滤渣。

3. 步骤三：将滤渣用85%氯化钠水溶液洗涤，并通过抽滤处理。再次将滤渣溶于75%乙醇中进行重结晶。最终产物2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶的收率为89.1%，纯度达到98.8%。

化学性质

该化合物为结晶体，熔点范围在242～250℃之间。

用途

作为哌醇啶（潘生丁）的中间体使用。

生产方法

合成过程主要涉及氨基乳清酸与尿素的环合反应生成2,4,6,8-四羟基嘧啶并[5,4-d]嘧啶，再通过三氯化磷和三氯氧磷对其进行氯化处理，形成相应的四氯化物。随后将该产物与哌啶缩合以制得目标化合物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶 在 palladium on activated charcoal 氢氧化钾 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 48.0h， 以64%的产率得到4,8-di-piperidin-1-yl-pyrimido[5,4-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  Resistance-Modifying Agents. 11. Pyrimido[5,4-d]pyrimidine Modulators of Antitumor Drug Activity. Synthesis and Structure−Activity Relationships for Nucleoside Transport Inhibition and Binding to α₁-Acid Glycoprotein

  摘要：

  The cardiovascular and antithrombotic agent dipyridamole (DP) has potential therapeutic utility as a modulator of the activity of antimetabolite antitumor agents by virtue of its inhibition of nucleoside transport. However, the activity of DP can be compromised by binding to the acute phase serum protein, alpha(1)-acid glycoprotein (AGP). Analogues of DP were synthesized and evaluated as inhibitors of H-3-thymidine uptake into L1210 leukamia cells in the presence and absence of 5 mg/mL AGP. Compounds with potency similar to that of DP were identified where the piperidino substituents at the 4,8-positions were replaced by 4'-methoxybenzylamino, 3',4'dimethoxybenzylamino, or piperonylamino groups. Replacement of the diethanolamino groups at the 2,6-positions of DP by alkylamino or alkoxy substituents was tolerated, although at least one oxygen-bearing function (hydroxyl or alkoxy) was required in the side chain for activity comparable to that of DP. Whereas AGP completely ablated the activity of DP, the majority of the newer compounds synthesized retained significant activity in the presence of excess AGP, although replacement of the piperidino groups at the 4,8-positions by N-methylbenzylamino substituents did, in some cases, restore susceptibility to AGP. Selected compounds have been demonstrated to prevent rescue from antifolate cytotoxicity, mediated by nucleoside salvage.

  DOI：

  10.1021/jm040772w
• 作为产物：
  描述：

  乳清酸 在 盐酸 、 copper(l) iodide 、 氯化亚砜 、 铜 、 caesium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 硝基苯 为溶剂， 反应 38.5h， 生成 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧啶
  参考文献：
  名称：

  一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方 法

  摘要：

  一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的制备方法,其属于医药中间体技术领域。该方法在6‑甲基尿嘧啶中甲基氧化为甲酸中，引入Co催化体系，将反应产率提高到90%‑95%；在硝基乳清酸中硝基还原为氨基一步中，采用铜粉做催化剂，产率高达85%以上；在取代羟基变为取代氯的步骤中，引入SOCl2和N，N‑二甲基甲酰胺，降低了环境污染和后处理的难度；在步骤（4）中引入CuI催化体系，反应产率达到95%，且操作容易，处理简单。该工艺提高了产率，降低了成本，保证了安全性，节省了能源，符合绿色反应的现代化工生产要求。

  公开号：

  CN106946887B

文献信息

• 一种双嘧达莫原料药的生产方法
  申请人：湖南尔康制药股份有限公司

  公开号：CN108069972A

  公开（公告）日：2018-05-25

  本发明提供了一种双嘧达莫的原料药的生产方法，涉及化学原料药合成领域，包括步骤：尿素的羰基保护后与2,3‑二氨基丁二酸发生缩合，缩合反应产物羟基经过氯化，然后用哌啶去取代氯，得到的产物水解得到含有两个羰基的化合物，对产物进行分离，分离产物与二乙醇胺发生缩合反应得到双嘧达莫，精制得到成品。本发明的方法简化了合成双嘧达莫的合成步骤，可以很大程度的提高原料的转化率，降低生产成本。
• [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF DIPYRIDAMOLE<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE DIPYRIDAMOLE
  申请人：GENERICS UK LTD

  公开号：WO2011151640A1

  公开（公告）日：2011-12-08

  The present invention relates to the active pharmaceutical ingredient dipyridamole. In particular, it relates to efficient processes for the preparation of dipyridamole which are amenable to large scale commercial production and provide the required product with improved yield and purity. The present invention also relates to a novel crystallization method for the purification of dipyridamole.

  本发明涉及活性药用成分二吡啶酮。具体来说，涉及一种适用于大规模商业生产的高效制备二吡啶酮的工艺，并提供具有改善产率和纯度的所需产品。本发明还涉及一种用于纯化二吡啶酮的新型结晶方法。
• 2,6-二氯-4,8-二哌啶子基嘧啶并[5,4-D]嘧 啶的合成方法
  申请人：常州大学

  公开号：CN108383844B

  公开（公告）日：2020-03-20

  本发明属于化学合成领域，具体涉及2,6‑二氯‑4,8‑二哌啶子基嘧啶并[5,4‑D]嘧啶的合成方法。本发明以2,4,6,8‑四羟基嘧啶并[5,4‑d]嘧啶为起始原料，加入4‑甲苯磺酰氯，对羟基选择性保护后和哌啶进行反应，反应得到的化合物在微波条件下进行氯代反应，最后经洗涤、重结晶，得到2,6‑二氯‑4,8‑二哌啶子基嘧啶并[5,4‑D]嘧啶。本发明在反应过程中降低了哌啶对羟基的选择性，从而避免了传统工艺反应中副反应多等不足，使目标产物的纯度和收率都得到提高，并且操作简单，反应条件温和，便于实现产业化。
• 一种双嘧达莫的制备方法
  申请人：广州市桐晖药业有限公司

  公开号：CN106380471B

  公开（公告）日：2018-11-06

  本发明属于化学域，具体涉及一种双嘧达莫的制备方法，其使二乙醇胺和2，6‑二氯‑4，8‑二哌啶基嘧啶并(5，4‑D)嘧啶在较低的温度下反应生成双嘧达莫，并对双嘧达莫粗品进行二次精制，使最后得到的双嘧达莫收率和化学纯度分别提高到94％和98％以上，其具有反应温和，反应效率高，成本低下等优点，适于大力推广应用。
• 一种双嘧达莫高效合成方法
  申请人：南通森萱药业有限公司

  公开号：CN111454269B

  公开（公告）日：2022-08-09

  本发明公开了一种双嘧达莫高效合成方法，将二氯化合物、二乙醇胺溶解于溶剂1,3‑二氧六环中形成均相反应物，反应过程中添加催化剂001x7强酸性阳离子交换树脂，反应温度75‑80℃，反应时间4‑5小时，粗品含量达到95%，经过滤可直接除去二乙醇胺盐酸盐，阳离子交换树脂小型滤袋式过滤器过滤出来洗涤烘干后可再生利用，过滤后粗品托盘烘箱70‑80℃烘干回收溶剂套用后，加1.5倍重量乙醇，升温78‑80℃回流溶解，降温到15‑20℃结晶的成品。其工艺简单，有利于降低能耗、安全环保、副产低、得率高、便于工业生产。

表征谱图