波齐替尼 | 1092364-38-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 波齐替尼
• 中文别名: 1-[4-[[4-[(3,4-二氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基-6-喹唑啉基]氧基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
• 英文名称: poziotinib
• 英文别名: 1-(4-((4-((3,4-dichloro-2-fluorophenyl)amino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)oxy)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one；HM781-36B；1-[4-[4-(3,4-dichloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]oxypiperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
• CAS: 1092364-38-9
• 化学式: C₂₃H₂₁Cl₂FN₄O₃
• 分子量: 491.349
• InChiKey: LPFWVDIFUFFKJU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  187 - 190° C
• 沸点：
  629.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.409±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、DMSO（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  76.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

Poziotinib (HM781-36B) 是一种新型口服癌细胞抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌和胃癌。作为一种具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制剂，它对吉非替尼和厄洛替尼耐药性EGFR L858R/T790M双突变细胞表现出强大的抑制作用。

与5-氟脲嘧啶、铂化合物、紫杉醇或吉西他滨联合使用时，Poziotinib (HM781-36B) 对HER2过表达显示出很好的协同抑制效果。它是继第二代酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼之后的一种新型第三代抗肿瘤细胞抑制剂。

生物活性

Poziotinib (HM781-36B, NOV120101) 是一种不可逆的泛-HER抑制剂，对HER1、HER2和HER4的IC50分别为3.2 nM、5.3 nM和23.5 nM。它不仅能诱导凋亡和G1细胞周期阻滞，还能在HER2扩增的胃癌细胞中激活线粒体途径，从而诱导细胞凋亡和G1细胞周期阻滞。

药代动力学

Poziotinib 符合二室模型的一级消除动力学，半衰期为6.6小时，平均分布体积为164升，平均表观清除率为34.5升/小时。口服后1.75小时达到血药浓度峰值。随餐或空腹均不影响Poziotinib的血药浓度。患者体重对其吸收和血药浓度有一定影响。

药理作用

Poziotinib 特异性抑制HER2扩增的胃癌细胞生长，并抑制EGFR的磷酸化及下游信号级联放大的关键组分（如STAT3、AKT 和ERK）。此外，它还能在HER2诱发和非扩增的胃癌细胞中与化疗剂发挥协同作用。

生物活性

Poziotinib (HM781-36B) 的靶点值如下：

Target	Value
HER1	3.2 nM
HER2	5.3 nM
HER4	23.5 nM

体外研究

Poziotinib 特异性抑制HER2扩增的胃癌细胞生长，并抑制EGFR的磷酸化及下游信号级联放大的关键组分（如STAT3、AKT 和ERK）。此外，它还能在HER2诱发和非扩增的胃癌细胞中与化疗剂发挥协同作用。

体内研究

在裸鼠负荷N87人胃癌异种移植物模型中，Poziotinib (0.5 mg/kg p.o.) 单独使用显著抑制肿瘤生长。与其他药物（如5-氟脲嘧啶）联合使用时，显示出更有效的肿瘤抑制作用。

此外，在HER2和EGFR依赖性多种肿瘤异种移植模型中，包括erlotinib敏感的HCC827 NSCLC细胞、erlotinib耐药的NCI-H1975 NSCLC细胞、HER-2过表达的Calu-3 NSCLC细胞、NCI-N87胃癌细胞、SK-Ov3卵巢癌细胞及EGFR过表达的A431表皮样癌细胞中，HM781-36B 均表现出优良的抗肿瘤活性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  波齐替尼 在 盐酸 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 6.0h， 以85%的产率得到波齐替尼盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  [EN] KITS AND METHODS FOR TREATING CANCERS
  [FR] KITS ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DES CANCERS

  摘要：

  一种包含喹唑啉化合物的结晶形式的试剂盒。更具体地说，所述结晶形式源自1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮化合物。还公开了使用该结晶形式或其试剂盒治疗癌症的方法。

  公开号：

  WO2020056156A1
• 作为产物：
  描述：

  3,4-二氯-2-氟苯胺 在 氨 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 29.33h， 生成 波齐替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD FOR PREPARING 1-(4-(4-(3,4-DICHLORO-2-FLUOROPHENYLAMINO)-7-METHOXYQUINAZOLIN-6-YLOXY)PIPERIDIN-1-YL)PROP-2-EN-1-ONE
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE 1-(4-(4-(3,4-DICHLORO-2-FLUOROPHÉNYLAMINO)- 7-MÉTHOXYQUINAZOLIN-6-YLOXY)PIPÉRIDIN-1-YL)PROP-2-ÉN-1-ONE

  摘要：

  本发明涉及一种新型制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的方法，与传统方法相比，通过允许4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇与N-酰基哌啶衍生物在惰性极性质子溶剂中在碱的存在下反应，实现了更简单的工艺过程。

  公开号：

  WO2014116070A1

文献信息

• [EN] [1,3]DIAZINO[5,4-D]PYRIMIDINES AS HER2 INHIBITORS<br/>[FR] [1,3]DIAZINO[5,4-D]PYRIMIDINES UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE HER2
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2021156178A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The present invention relates to new [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines and derivatives of Formula (I) wherein the groups R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in the claims and specification, their use as inhibitors of HER2 and its mutants, pharmaceutical compositions which contain such compounds and their use as medicaments, especially as agents for treatment and/or prevention of oncological diseases.

  本发明涉及新的[1,3]二氮杂[5,4-d]嘧啶和式(I)的衍生物，其中基团R1、R2、R3和R4的含义如权利要求和说明书中所述，它们作为HER2及其突变体的抑制剂的用途，含有这种化合物的药物组合物以及它们作为药物的用途，特别是作为治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂。
• 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
  申请人：HANMI PHARM. CO., LTD. 한미약품 주식회사(120100356638) Corp. No ▼ 134811-0197550BRN ▼124-87-00613

  公开号：KR20190012245A

  公开（公告）日：2019-02-08

  본 발명은 화학식 2의 화합물을 비활성 극성 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 목적하는 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 종래 방법에 비해 훨씬 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

  该专利涉及在非活性极性非极性溶剂中，在碱存在下，通过化学式3的化合物与化学式2的化合物反应，以比传统方法更简便地制备1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇)哌啶-1-基)丙烯-2-烯-1-醇的方法。
• [EN] HETEROCYCLIC INHIBITORS OF TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS HÉTÉROCYCLIQUES DE TYROSINE KINASE
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2020219904A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The present disclosure relates to heterocyclic compounds and methods which may be useful as inhibitors of HER2 or EGFR for the treatment or prevention of disease, including cancer.

  本公开涉及杂环化合物和方法，这些方法可能作为HER2或EGFR的抑制剂，用于治疗或预防疾病，包括癌症。
• [EN] [1,3]DIAZINO[5,4-D]PYRIMIDINES AS HER2 INHIBITORS<br/>[FR] [1,3]DIAZINO[5,4-D]PYRIMIDINES UTILISÉES EN TANT QU'INHIBITEURS DE HER2
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2021156180A1

  公开（公告）日：2021-08-12

  The present invention relates to new [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines and derivatives of Formula (I) wherein the groups R1, R2, R3 and R4 have the meanings given in the claims and specification, their use as inhibitors of HER2 and its mutants, pharmaceutical compositions which contain such compounds and their use as medicaments, especially as agents for treatment and/or prevention of oncological diseases.

  本发明涉及新的[1,3]二氮杂[5,4-d]嘧啶及其衍生物的公式（I），其中R1、R2、R3和R4基团具有权利要求书和说明书中所给的含义，它们作为HER2及其突变体的抑制剂的用途，包含这些化合物的制药组合物以及它们作为药物的用途，特别是作为治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂。
• [EN] SYNTHESIS OF POZIOTINIB DERIVATIVE<br/>[FR] SYNTHÈSE DE DÉRIVÉ DE POZIOTINIB
  申请人：HANMI SCIENCE CO LTD

  公开号：WO2022043923A1

  公开（公告）日：2022-03-03

  A method for the synthesis of a compound of Formula (II) is provided. Also disclosed is the salt form of the compound. The method includes the introduction of a piperidinyl moiety in a polar aprotic solvent system, followed by the removal of the protecting group and the acrylation step.

  提供了一种合成公式（II）化合物的方法。该化合物的盐形式也被揭示。该方法包括在极性无水溶剂体系中引入哌啶基团，随后去除保护基并进行丙烯酰化步骤。