2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯 | 1807518-63-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
• 中文别名: 乙酸叔丁酯-二聚乙二醇-溴代
• 英文名称: tert-butyl 2-(2-(2-bromoethoxy)ethoxy)acetate
• 英文别名: Bromo-PEG2-CH2CO2tBu；tert-butyl 2-[2-(2-bromoethoxy)ethoxy]acetate
• CAS: 1807518-63-3
• 化学式: C₁₀H₁₉BrO₄
• 分子量: 283.162
• InChiKey: LEOVLGAAQMGPBM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  44.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯 在 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 42.0h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethoxy)ethoxy)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  MODULATORS OF BTK PROTEOLYSIS AND METHODS OF USE

  摘要：

  本公开涉及双功能化合物，其作为Burton的酪氨酸激酶（BTK）的调节剂而有用。特别是，本公开是针对双功能化合物的。双功能化合物的一端包括Von Hippel-Lindau、Cereblon、Inhibitors of Apotosis Proteins或Mouse Double-Minute Homolog 2配体，该配体结合到相应的E3泛素连接酶。双功能化合物的另一端包括结合到目标蛋白质的部分，使目标蛋白质靠近泛素连接酶，以促进目标蛋白质的降解（和抑制）。本公开的化合物和组合物可用于治疗或预防由目标蛋白质的聚集、积累和/或过度活化引起的疾病或障碍。

  公开号：

  US20190276459A1
• 作为产物：
  描述：

  二乙二醇单乙酸叔丁酯 在 四溴化碳 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以67 %的产率得到2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] TYK2 DEGRADERS AND USES THEREOF
  [FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE TYK2 ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. Compounds and compositions thereof that are useful, for example, for targeting, inhibiting, and/or degrading TYK2. In certain embodiments, provided are TYK2 inhibitors and/or degraders and methods of making same. More specifically, TYK2 degraders, compositions which comprise TYK2 degraders, and methods of treating TYK2-associated conditions are provided.

  公开号：

  WO2023076161A1

文献信息

• Design, synthesis and biological evaluation of Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) as a BTK degraders with improved pharmacokinetic properties
  作者：Saul Jaime-Figueroa、Alexandru D. Buhimschi、Momar Toure、John Hines、Craig M. Crews

  DOI：10.1016/j.bmcl.2019.126877

  日期：2020.2

  undertook a systematic medicinal chemistry campaign to overcome this issue and made a series of PROTACs with structural modifications to the linker and E3-recruiting ligand; more specifically, the new PROTACs were synthesized with different von Hippel-Lindau (VHL) and cereblon (CRBN) ligands while keeping the BTK ligand and linker length constant. This approach resulted in an equally potent PROTAC, SJF620

  合成了一系列针对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC），目的是改善我们先前报道的PROTAC MT802的药代动力学特性。我们最近描述了MT802诱导永生细胞和患者来源的B淋巴细胞中野生型和C481S突变体BTK降解的能力。但是，MT802的药代动力学特性不适用于进一步的体内开发。因此，我们进行了系统的药物化学研究以克服这一问题，并制造了一系列对连接子和E3配体进行结构修饰的PROTAC。更具体地说，新的PROTAC是用不同的von Hippel-Lindau（VHL）和ceeblon（CRBN）配体合成的，同时保持BTK配体和接头长度恒定。这种方法产生了同样有效的PROTAC SJF620，其药代动力学特性明显优于MT802。该化合物可能为进一步体内探索BTK降解提供希望。
• Structure-Based Discovery of Selective Histone Deacetylase 8 Degraders with Potent Anticancer Activity
  作者：Jinbo Huang、Jun Zhang、Wenchao Xu、Qiong Wu、Rongsheng Zeng、Zhichao Liu、Wenhui Tao、Qian Chen、Yongqing Wang、Wei-Guo Zhu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00739

  日期：2023.1.26

  by SZUH280 (16e), which effectively induced HDAC8 protein degradation and inhibited cancer cell growth even at low micromolar concentrations. Our preliminary mechanistic studies revealed that SZUH280 hampers DNA damage repair in cancer cells, promoting cellular radiosensitization. In mice, a single SZUH280 dose induced rapid and prolonged HDAC8 protein degradation in xenograft tumor tissues. Moreover

  通过靶向嵌合体的蛋白水解诱导蛋白质降解作为一种有前途的新型治疗策略获得了巨大的发展势头。在这里，我们报告了针对表观遗传调节组蛋白脱乙酰酶 8 (HDAC8) 的嵌合小分子的高效蛋白水解的设计、合成和生物学特性。我们开发了有效的 HDAC8 降解剂，例如SZUH280 ( 16e )，即使在低微摩尔浓度下，它也能有效诱导 HDAC8 蛋白降解并抑制癌细胞生长。我们的初步机制研究表明，SZUH280阻碍癌细胞中的 DNA 损伤修复，促进细胞放射增敏。在小鼠中，单个SZUH280剂量诱导异种移植肿瘤组织中 HDAC8 蛋白快速和长时间降解。此外，单独使用SZUH280或与辐射联合使用可在 A549 肿瘤小鼠模型中导致持久的肿瘤消退。我们的研究结果证明了一种用于 HDAC8 敲低的新化学工具，并可能导致开发一类新的癌症疗法。
• Discovery of highly potent and selective KRASG12C degraders by VHL-recruiting PROTACs for the treatment of tumors with KRASG12C-Mutation
  作者：Ning Yang、Zhiya Fan、Shiyang Sun、Xiaotong Hu、Yaqiu Mao、Changkai Jia、Xu Cai、Tingting Xu、Bingkun Li、Yi Li、Luobing Han、Ting Wei、Xiaohong Qian、Weijie Qin、Pengyun Li、Zhibing Zheng、Song Li

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115857

  日期：2023.12

  dose-schedules. We also found that KRASG12C degradation exhibited advantages in overcoming adaptive KRASG12C feedback resistance over KRASG12C inhibition. Furthermore, combination of RTKs, SHP2, or CDK9 inhibitors with YN14 exhibited synergetic efficacy in KRASG12C-mutant cancer cells. Overall, these results demonstrated that YN14 holds exciting prospects for the treatment of tumors with KRASG12C-mutation

  尽管几种共价 KRAS G12C抑制剂在 KRAS G12C突变癌症的治疗中取得了巨大进展，但它们的临床应用受到适应性耐药的限制，从而激发了新的治疗策略。通过药物设计和结构优化，结合AMG510和VHL配体VH032 ，开发了一系列高效、选择性的KRAS G12C蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC） 。其中，降解剂YN14显着抑制KRAS G12C依赖性癌细胞生长，IC 50和DC 50值为纳摩尔级，最大降解率(D max )大于95%。分子动力学（MD）模拟表明，YN14诱导形成稳定的KRAS G12C：YN14 ：VHL三元复合物，具有低结合自由能（ΔG）。值得注意的是，在具有良好耐受剂量方案的 MIA PaCa-2 异种移植模型中，YN14导致肿瘤消退，肿瘤生长抑制 (TGI%) 率超过 100%。我们还发现，与 KRAS G12C 抑制相比，KRAS G12C降解在克服适应性 KRAS
• [EN] WEE1 DEGRADING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE DÉGRADATION DE WEE1
  申请人：BEIJING NEOX BIOTECH LTD

  公开号：WO2023193789A1

  公开（公告）日：2023-10-12

  Provided herein are compounds which target WEE1 kinase proteins for ubiquitination and proteasomal degradation. Also provided herein are methods for using said compounds for the treatment of diseases.

  本文提供了靶向 WEE1 激酶蛋白进行泛素化和蛋白酶体降解的化合物。本文还提供了使用上述化合物治疗疾病的方法。
• Modulators of BTK proteolysis and methods of use
  申请人：Yale University

  公开号：US11028088B2

  公开（公告）日：2021-06-08

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Burton's Tyrosine Kinase (BTK). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds. One end of a bifunctional compound includes a Von Hippel-Lindau, Cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins, or Mouse Double-Minute Homolog 2 ligand that binds to the respective E3 ubiquitin ligase. The other end of a bifunctional compound includes a moiety that binds a target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation, accumulation, and/or overactivation of the target protein can be treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，这些化合物可用作伯顿酪氨酸激酶（BTK）的调节剂。特别是，本公开涉及双功能化合物。双功能化合物的一端包括与相应 E3 泛素连接酶结合的 Von Hippel-Lindau、Cereblon、抑制细胞凋亡蛋白或小鼠双敏同源物 2 配体。双功能化合物的另一端包括与靶蛋白结合的分子，这样靶蛋白就会被置于泛素连接酶附近，以实现对靶蛋白的降解（和抑制）。本公开的化合物和组合物可以治疗或预防由于靶蛋白的聚集、积累和/或过度激活而导致的疾病或失调。