洛莫司汀 | 13010-47-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 烷化剂类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机碳酸及其衍生物
• 中文名称: 洛莫司汀
• 中文别名: 洛莫司丁；1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲；环己亚硝脲；1-(2-氯乙烯)-3-环已基-1-亚硝基脲；1-(2-氯乙烯)-3-环己基-1-亚硝基脲；N-(2-氯乙基)-N’-环己基-N-亚硝基脲；氯乙环己亚硝脲；N-(2-氯乙基)-N'-环己基-N-亚硝基脲
• 英文名称: 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea
• 英文别名: N-(2-chloroethyl)-N'-cyclohexyl-N-nitrosourea；lomustine；CCNU
• CAS: 13010-47-4
• 化学式: C₉H₁₆ClN₃O₂
• mdl: MFCD00012392
• 分子量: 233.698
• InChiKey: GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  88-90
• 沸点：
  63.6°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3840 (rough estimate)
• 溶解度：
  几乎不溶于水，易溶于丙酮和二氯甲烷，溶于乙醇（96%）。
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Solid
• 蒸汽压力：
  1.01X10-5 mm Hg at 25 °C (est)
• 分解：
  Hazardous decomposition products formed under fire conditions: Carbon oxides, nitrogen oxides (NOx), hydrogen chloride gas.
• 稳定性/保质期：
  遵照规定使用和储存，则不会发生分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.888
• 拓扑面积：
  61.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏的。快速且完全，伴有活性代谢物。

Hepatic. Rapid and complete, with active metabolites.

来源:DrugBank

代谢

CCNU 在生理条件下自发分解，释放出烷基化和尿基化实体。口服给药后，它在血浆中的浓度在5分钟内消失，但其代谢物的抗肿瘤效果可能持续长达15分钟。此外，除了化学分解外，CCNU 还可以通过微粒体代谢转化为6个同分异构羟基衍生物，其中一些在生物学特性上可能与 CCNU 不同。

CCNU undergoes spontaneous decomposition under physiological conditions to release both alkylating and carbamoylating entities. It disappears from plasma within 5 minutes following its oral administration, but the antitumor effect of its metabolites may persist for up to 15 minutes. ... In addition to chemical decomposition, CCNU may be converted by microsomal metabolism to 6 isomeric hydroxylated derivatives, some of which may differ in their biological properties from CCNU.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

洛莫司汀的剂量几乎全部在口服给药后1小时内被代谢。洛莫司汀代谢物的半衰期是双相的；尽管初始血浆半衰期是6小时，但第二相血浆半衰期是1-2天，给药后5天，仍有15-20%的代谢物留在体内。血浆浓度的延长被认为是代谢物与蛋白质结合和肠肝循环共同作用的结果。

Virtually all of a dose of lomustine is metabolized within 1 hour after oral administration. The half-life of lomustine metabolites is biphasic; although the initial plasma half-life is 6 hours, the second phase plasma half-life is 1-2 days, and 15-20% of the metabolites remain in the body 5 days after administration of lomustine. Prolongation of plasma concentrations is thought to reflect a combination of protein binding and enterohepatic circulation of metabolites.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

肝脏。快速且完全，产生活性代谢物。 消除途径：口服放射性CeeNU，剂量从30 mg/m2到100 mg/m2，大约一半的放射性剂量在24小时内以降解产物的形式通过尿液排出。 半衰期：大约94分钟，然而代谢物的血清半衰期为16到48小时。

Hepatic. Rapid and complete, with active metabolites. Route of Elimination: Following oral administration of radioactive CeeNU at doses ranging from 30 mg/m2 to 100 mg/m2, about half of the radioactivity given was excreted in the urine in the form of degradation products within 24 hours. Half Life: Approximately 94 minutes, however the metabolites have a serum half-life of 16 to 48 hours.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

洛莫司汀是一种高度脂溶性的亚硝基脲化合物，在体内经水解形成反应性代谢物。这些代谢物导致DNA（在含鸟嘌呤的碱基的O6位置）和RNA的烷基化和交联，从而诱导细胞毒性。其他生物学效应包括抑制DNA合成和某些细胞周期阶段的特异性。亚硝脲类药物通常与其他烷化剂无交叉耐药性。由于洛莫司汀是一种亚硝脲类药物，它也可能抑制一些关键过程，如碳酸化作用和细胞蛋白的修饰。

Lomustine is a highly lipophilic nitrosourea compound which undergoes hydrolysis in vivo to form reactive metabolites. These metabolites cause alkylation and cross-linking of DNA (at the O6 position of guanine-containing bases) and RNA, thus inducing cytotoxicity. Other biologic effects include inhibition of DNA synthesis and some cell cycle phase specificity. Nitrosureas generally lack cross-resistance with other alkylating agents. As lomustine is a nitrosurea, it may also inhibit several key processes such as carbamoylation and modification of cellular proteins.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

轻微和短暂地升高血清转氨酶或碱性磷酸酶水平在包括使用洛莫司汀的抗肿瘤方案的病人中很常见。这些异常通常是暂时的，不会引起症状，也不需要调整剂量。临床上明显的洛莫司汀引起的肝损伤已经有过描述，但并不常见。血清酶水平升高的模式被描述为胆汁淤积性，发病时间在治疗后的3到4个月，但其临床特征尚未被清晰地描述。洛莫司汀通常与其他抗肿瘤药物联合使用，其中许多也具有肝毒性，因此评估洛莫司汀是否引起肝损伤往往比较困难。洛莫司汀并未特别与门静脉阻塞综合征相关联，但通常不会以高剂量使用或用于骨髓移植前的骨髓抑制准备，而这种情况通常是发生该综合征的情况。

Mild and transient elevations in serum aminotransferase or alkaline phosphatase levels are found in a high proportion of patients treated antineoplastic regimens that include lomustine. The abnormalities are generally transient, do not cause symptoms and do not require dose modification. Clinically apparent liver injury from lomustine has been described, but is uncommon. The pattern of serum enzyme elevations were described as cholestatic and onset was after 3 to 4 months of therapy, but otherwise its clinical characteristics have not been clearly characterized. Lomustine is often given in combination with other antineoplastic agents, many of which are also hepatotoxic, so the effect of lomustine in causing liver injury is often difficult to assess. Lomustine has not been associated specifically with sinusoidal obstruction syndrome, but it is not generally given in high doses or used for myeloablation in preparation for bone marrow transplantation, the situations in which this syndrome generally occurs.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：洛莫司汀

Compound:lomustine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

从胃肠道吸收得好且快。

Well and rapidly absorbed from the gastrointestinal tract.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服放射性CeeNU，剂量从30 mg/m2到100 mg/m2，大约一半的放射性物质以降解产物的形式在24小时内通过尿液排出。

Following oral administration of radioactive CeeNU at doses ranging from 30 mg/m2 to 100 mg/m2, about half of the radioactivity given was excreted in the urine in the form of degradation products within 24 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

洛莫司汀主要通过尿液以代谢物的形式排出。在口服放射性碳标记的洛莫司汀后，大约50%的放射性物质在12小时内排出，大约75%在4天内排出。

Lomustine is excreted primarily in the urine as metabolites. Following oral administration of (14)C-labeled lomustine, about 50% of the radioactivity is excreted within 12 hr and about 75% within 4 days.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

洛莫司汀被报告为广泛分布。洛莫司汀及其代谢物能够穿越血脑屏障，并且由于它们的高脂溶性，能够迅速进入细胞。尽管在脑脊液（CSF）中检测不到完整的洛莫司汀，但在口服洛莫司汀后30分钟内，药物的有效代谢物就会以相当大的浓度出现。据报道，代谢物在脑脊液中的浓度达到或超过同期血浆浓度的15-50%。洛莫司汀代谢物也存在于乳汁中，但浓度低于母体血浆中的浓度。

Lomustine is reported to be widely distributed. Lomustine and/or its metabolites cross the blood-brain barrier and are rapidly transported into cells due to their high lipid solubility. Although intact lomustine is not detectable in the CSF, active metabolites of the drug appear in substantial concentrations within 30 minutes after oral administration of lomustine. CSF concentrations of metabolites have been reported to be 15-50% or greater than concurrent plasma concentrations. Lomustine metabolites are present in milk, but in concentrations than those in maternal plasma.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

洛莫司汀从胃肠道迅速吸收；该药物也可通过局部应用吸收。在口服洛莫司汀剂量后，代谢物在1-6小时内达到血浆峰浓度。

Lomustine is rapidly absorbed from the GI tract; the drug is also absorbed following topical application. Peak plasma concentrations of metabolites occur within 1-6 hours following administration of an oral dose of lomustine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45,S53
• 危险类别码：
  R45
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2924299090
• 危险品运输编号：
  3249
• 危险类别：
  6.1(a)
• RTECS号：
  YS4900000
• 包装等级：
  II
• 危险性防范说明：
  P501,P260,P270,P202,P201,P264,P280,P308+P311,P301+P310+P330,P405
• 危险性描述：
  H301,H360,H371,H340,H350
• 储存条件：
  存放在-20°C的阴凉干燥处。

SDS

洛莫司汀 修改号码：4

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模块 1. 化学品
产品名称： Lomustine
修改号码： 4

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第3级
生殖细胞敏感性 1B类
致癌性 1B类
生殖毒性 1B类
特异性靶器官毒性 肝脏, 骨髓
- 单一接触 [第1级]
特异性靶器官毒性 器官
- 单一接触 [第2级]
特异性靶器官毒性 骨髓
- 单一接触 [第1级]
特异性靶器官毒性 肝脏, 神经系统, 肾脏, 肺
- 单一接触 [第2级]
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 危险
危险描述 吞咽会中毒。
可能导致遗传性缺陷
可能致癌
可能损害生育能力或胎儿
对器官引起损害： 肝脏 骨髓
可能对器官产生损害： 器官
可能因延长或接触对器官产生损害： 骨髓
可能因延长或接触对器官产生损害： 肝脏 神经系统 肾脏
肺
洛莫司汀 修改号码：4

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模块 2. 危险性概述
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
切勿吸入。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
使用个人所需的防护用具。
[急救措施] 食入：立即呼叫解毒中心/医生。
如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 洛莫司汀
百分比： >98.0%(LC)
CAS编码： 13010-47-4
俗名： 1-(2-Chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea
分子式： C9H16ClN3O2

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 立即呼叫解毒中心/医生。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 一旦发生火警，有爆炸的危险。由于爆炸的危险，远距离灭火。
小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：喷水,保持容器冷却。如果安全，消除一切火源。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
洛莫司汀 修改号码：4

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模块 7. 操作处置与储存
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。切勿引起泄漏、溢出或分散。切勿产
生不必要的蒸气。远离热源/火花/明火/热表面。禁烟。采取措施防止静电积累。使用
防爆设备。避免冲击和摩擦。处理后彻底清洗双手和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷冻储存。
存放处须加锁。
确保容器不会受到未测影响，比如跌落或脱落。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 微浅黄色-黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 91°C
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度： 无资料
log水分配系数 = 2.83

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 热、撞击、摩擦等条件下可能爆炸分解。
避免接触的条件： 热, 冲击, 摩擦
须避免接触的物质 氧化剂, 强碱
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氯化氢

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： orl-rat LD50:70 mg/kg
ipr-rat LD50:50350 ug/kg
scu-mus LD50:54 mg/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
洛莫司汀 修改号码：4

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模块 11. 毒理学信息
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： mmo-sat 100 ug/plate (+S9)
mmo-sat 7 ug/plate (-S9)
cyt-hmn-lym 700 ug/L
dnd-mus-ivn 48 mg/kg
致癌性： orl-rat TDLo:50 mg/kg
skn-mus TDLo:276 mg/kg/23W-I
IARC = 2A （对人类可能致癌）。
NTP = b（合理预期致癌物）
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: YS4900000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 34
土壤中移动性
log水分配系数： 2.83
土壤吸收系数 （Koc）： 200
亨利定律 1.8 x 10-5
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门和专家。建议在可燃溶剂中溶解混合，然后在装有后燃和洗涤装置的化
学焚烧炉中慢慢焚烧。如果一次性焚烧大量物质，可能发生爆炸。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规
。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 第1项 毒害品。
UN编号： 2811
正式运输名称： 有毒固体, 有机物, 不另作详细说明
包装等级： III

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。
洛莫司汀 修改号码：4

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

洛莫司汀 临床应用

洛莫司汀是一种烷基化药物，用于治疗以下疾病：

• 原发性和转移性脑肿瘤：通常在适当的手术和/或放射治疗程序后使用。
• 霍奇金淋巴瘤的二线治疗：与其他化疗药物联用，适用于复发或对初级治疗无效的患者。

该药主要应用于以下病症：

• 脑部原发肿瘤（如成胶质细胞瘤）
• 实体瘤，例如胃癌、直肠癌及支气管肺癌、恶性淋巴瘤等

洛莫司汀能与细胞成分中的亲核基团发生烃化反应，以核酸为主要攻击目标，破坏DNA结构和功能，从而抑制细胞分裂繁殖。该药物对脑胶质瘤、肺癌、淋巴瘤等多种肿瘤具有较好的疗效，并且对中枢神经系统白血病也具有一定效果。

理化性质

• 外观与性状：淡黄色结晶性粉末；无臭。
• 溶解度：
  • 氯仿中易溶
  • 乙醇或四氯化碳中溶解
  • 环己烷中略溶
  • 水、0.1N氢氧化钠溶液、0.1N盐酸或10%乙醇中的溶解度均小于0.05mg/ml
  • 在无水乙醇中的溶解度为70毫克/毫升，微溶于丙二醇

化学性质与用途

• 化学性质：黄色粉末。熔点90℃。
• 用途：烷化剂类抗癌药，用于治疗脑胶质瘤、肺癌、淋巴瘤等肿瘤，并对中枢神经系统白血病有一定的疗效。雄小鼠口服LD50为51mg/kg。

生产方法

洛莫司汀的生产过程包括以下步骤：

1. 由2-氨基乙醇与尿素环合生成2-噁唑烷酮。
2. 再与环己胺反应生成N-(2-羟乙基)-N'-环已基脲。
3. 然后用氯化亚砜进行氯化，得到N-(2-氯乙基)-N'-环已基脲。
4. 最终经亚硝化反应制得环已亚硝脲。

分类

• 类别：有毒物质
• 毒性分级：剧毒
• 急性毒性：
  • 口服-大鼠 LD50: 70 毫克/公斤
  • 口服-小鼠 LD50: 38 毫克/公斤

安全储存与处理

• 库房需低温、通风干燥。
• 需与食品原料分开存放。
• 灭火剂：水，二氧化碳，干粉，砂土。

洛莫司汀在治疗多种癌症方面表现出色，但也因其剧毒性和潜在的毒性作用，使用时需格外谨慎。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  洛莫司汀 生成 氯乙烯
  参考文献：
  名称：

  LOWN, J. W.;CHAUHAN, S. M, S., J. ORG. CHEM., 1981, 46, N 26, 5309-5321

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  N-环己基-3-亚硝基-1,3-恶唑烷-2-亚胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 0.5h， 以43%的产率得到洛莫司汀
  参考文献：
  名称：

  （2-卤代乙基）亚硝基脲对DNA的作用机理。1，3-双（2-氯乙基）-，1-（2-氯乙基）-3-环己基-和1-（2-）分解中假定的2-（烷基亚氨基）-3-亚硝基恶唑烷中间体的分离和反应氯乙基）-3-（4'-反式甲基环己基）-1-亚硝基脲。

  摘要：

  制备了三个假定的但迄今尚未分离的2-（烷基亚氨基）-3-亚硝基恶唑烷（2）的实例，它们分别在2位含有环己基，反式-4-甲基环己基和2-氯乙基。这些化合物对应于先前假定在抗肿瘤剂1-（2-氯乙基）-3-环己基-（CCNU），1-（2-氯乙基）-3-（4'-反式-甲基环己基）-（MeCCNU）和1,3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲（BCNU），化合物2在生理条件下分解，得到的一系列产物与相应的（2-氯乙基）亚硝基脲，包括迄今无法识别的2-羟基乙基N-烷基氨基甲酸酯（9）。用盐酸将化合物2a和2b分别转化为CCNU和MeCCNU，提示2a和2b可能是分解的反应中间体。表征了相应的3-烷基-1-亚硝基-1-（2-羟乙基）脲（4），由于它们也分解产生与2相同的产物，因此可能是由于2的开环而引起的。图4可以解释由其他工作者从（2-氯乙基）亚硝基脲在多核苷酸上的反应分离的羟乙基化核苷的形成。

  DOI：

  10.1021/jm00135a007

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] 2-QUINOLONE DERIVED INHIBITORS OF BCL6<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 DÉRIVÉS DE 2-QUINOLONE
  申请人：CANCER RESEARCH TECH LTD

  公开号：WO2018215798A1

  公开（公告）日：2018-11-29

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of BCL6(B- cell lymphoma 6) activity: Formula I wherein X1, X2, X3, R1, R2, R3, R4 and R5 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer,as well as other diseases or conditions in which BCL6 activity is implicated.

  本发明涉及作为BCL6（B细胞淋巴瘤6）活性抑制剂的I式化合物：式中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4和R5分别如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括含有它们的药物组合物，以及它们在治疗增生性疾病（如癌症）以及其他BCL6活性所涉及的疾病或病况中的用途。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。